2017年北京市科学技术奖一等奖揭秘细胞内的“分子警察”

　　细胞为什么会出现恶性增殖？为什么随着年龄增长容易出现骨质疏松？追根溯源，这些都与蛋白质稳态调控有关。

　　军事科学院军事医学研究院生命组学研究所（原军事医学科学院放射与辐射医学研究所）张令强团队紧扣蛋白质稳态调控，以翻译后修饰为切入点，多年来重点针对泛素化、类泛素化、乙酰化在蛋白质稳态调控中的功能及机制开展研究，为疾病治疗、药物研发提供了重要科学依据与原始技术创新。

　　由张令强团队完成的“蛋白质稳态调控的翻译后修饰机制”成果，获得了2017年度北京市科学技术奖一等奖。

　　事关健康的蛋白质稳态调控

　　健康在于平衡。蛋白质稳态调控在机体健康的维持、应激条件下细胞命运的抉择中发挥重要的作用，蛋白质稳态的失衡与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等重大疾病的发生发展密切相关。

　　在蛋白质稳态的调控中，翻译后修饰发挥核心作用。它们通过改变蛋白质的物理化学性质，调节蛋白质的空间构象、稳定性、亚细胞定位及与其他蛋白质的相互作用。

　　人体内大约90%的蛋白质可发生翻译后修饰，目前已发现近300种修饰类型，最常见的包括：磷酸化、泛素化、类泛素化、乙酰化等。张令强告诉记者，这些修饰方式在蛋白质一级结构变化不大的前提下，增加了蛋白质的多样性和复杂性，参与了几乎所有细胞重大生命活动的调节。

　　因此，蛋白质翻译后修饰系统成为疾病治疗和药物研发的重要靶点。比如：靶向蛋白激酶BCR-Abl的抑制剂Gleevec已成为白血病治疗的一线药物，靶向蛋白酶体的抑制剂Velcade也已成为多发性骨髓瘤的治疗用药。

　　寻找细胞内的“分子警察”

　　蛋白质稳态失衡与疾病发生发展密切相关，包括癌症。

　　我们机体内有一类蛋白，它们在机体发育与细胞生命活动调控中发挥着重要功能，被称为“分子警察”。“分子警察”的量一旦不足，细胞就会出现包括恶性增殖在内的异常情况，最终导致恶性肿瘤等疾病的发生。

　　张令强带领团队找到了细胞内特别重要的一些“分子警察”以及机体健康稳态维持的重要机制。

　　“多少个路口需要一个警察，根据城市发展需要来设计。设计的量不足的时候，城市秩序就会出现混乱。‘分子警察’也是如此。”张令强解释说。

　　他们的研究揭示了维持机体内正常秩序的“分子警察”是如何被调节的，如抑癌蛋白p53和PTEN。不过，肿瘤是非常狡猾的敌人。“我们只是解决了其中一部分问题，还要从全局看这些蛋白适不适合作为靶点，能否给肿瘤治疗提供新的手段。”张令强说。

　　未来，肿瘤研究仍然是张令强团队关注的一个重要方向。他们的总体思路是通过无偏性、高通量筛选等技术方法，鉴定在机体发育与细胞生命活动调控中重要功能蛋白的稳态调控分子，并探索其作用机制、调控机理，研发探索适配子化的基因沉默技术或小分子化合物抑制策略、靶向翻译后修饰调控分子进行疾病干预与治疗的新途径。

　　为治疗骨质疏松提供新策略

　　骨质疏松症是一种危害严重的常见疾病，我国有8000万患者与2亿低骨量人群，中国老龄化加剧的人口形势促使这一疾病人群数量继续增加。

　　骨形成能力下降或骨吸收能力增强，都会引发骨质疏松。而无论骨形成还是骨吸收，都是基于蛋白质稳态调控。“成骨蛋白降解得太多，骨形成就会不足。”张令强说，“骨质疏松症实际上就是蛋白质稳态失衡导致的一种疾病。”

　　目前，骨质疏松症的临床治疗主要是延缓进一步的骨丢失，比如补钙。那么，已经丢失的怎么补回来？只能从源头上增加新的骨生成。但这方面有效的策略并不多，有效的药物也很少。

　　“临床需求就是科研目标，我们希望找到新的策略来弥补现有临床治疗的不足。“于是，张令强带领团队突破传统的以对抗骨吸收为主的治疗思路，基于靶向泛素化调控因子、重塑蛋白质稳态的设计，提供了骨质疏松症的治疗新策略，为解决已丢失骨量难以补回的医学难题奠定了基础。

　　经过多年攻关，他们不仅找到了靶点，还找到了精准靶向的导航系统——成骨细胞特异性递送系统，实现了细胞水平的精准靶向，从而安全有效地防治骨质疏松症。

　　“我们的终极目标是能够为骨质疏松症提供一种新药和新的治疗方法。”张令强笑着说，“能在我退休前将成果应用到临床上，这辈子的研究就值了。”