2023年曹雪涛团队首篇文章：事关免疫和炎症机制

　　自身免疫和自身炎症反应源于对自身成分的异常免疫和炎症反应，有助于各种自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)是免疫细胞发育和功能所必需的，主要通过对RNA代谢和功能发挥转录后调节作用。RBPs功能失调和RNA代谢异常与多种自身免疫性或自身炎症性疾病密切相关。不同的RBPs通过协调免疫细胞内由DNA、RNA和蛋白质组成的复杂调节网络，在异常的自身反应性炎症反应中发挥关键作用。深入研究自身免疫和自身炎症过程中RBP-RNA相互作用的特征，将有助于更好地理解自身免疫的发病机制，并有助于制定有效的治疗策略。

　　2023年1月5日，海军军医大学曹雪涛与刘娟在Cell Research杂志在线发表题为“RBP–RNA interactions in the control of autoimmunity and autoinflammation”的综述文章，这篇综述总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

　　对自身成分的免疫耐受对于维持免疫稳态和预防不必要的自身免疫病理至关重要。免疫耐受可分为中枢耐受和外周耐受两类。中心耐受性是通过胸腺中自身反应性T细胞的克隆缺失和骨髓中自身反应性B细胞的无能、受体编辑和克隆缺失对自身抗原的第一层保护性耐受性。由于相当一部分T细胞和B细胞可以逃脱中心耐受性，第二层外周耐受性对于消除或灭活这些逃脱的自身反应性淋巴细胞至关重要外周耐受性的主要机制包括免疫抑制分子的表达、T细胞无能、B细胞无能、免疫特权组织中对特定自我抗原的忽视以及免疫调节细胞类型如调节性T (Treg)细胞的产生。

　　在免疫抑制分子中有众所周知的免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)。T细胞无效能是未成熟或调节性抗原呈递细胞(antigen-presenting cells, APCs)缺乏共刺激信号的结果，而B细胞无效能是由于持续暴露于可溶性抗原或抑制性细胞内信号中枢或外周免疫耐受的失败都可能引发针对自身成分的有害免疫反应，从而使免疫稳态向自身免疫和自身炎症倾斜。

　　虽然自身免疫和自身炎症在传统上分别表现为自身反应性适应性免疫和先天免疫的过度激活，但它们在炎症发病的诱导和持续中发挥着重叠作用。在不同的自身免疫性疾病(艾滋病)和自身炎症性疾病，以及与无菌性炎症相关的一系列炎症性疾病中，已经确定了自身免疫和自身炎症的混合谱艾滋病是由致病性自身免疫和对自身成分的有害炎症反应引起的。

　　一般来说，艾滋病可分为系统性(非器官特异性)疾病，如类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)，以及器官特异性疾病，如多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)和I型糖尿病(type I diabetes, T1D)。自身炎症性疾病的特征是由单基因突变引起的先天免疫系统的过度激活，例如与NOD样受体家族含pyrin结构域3 (NOD-like receptor family pyrin domain containing 3, NLRP3)突变相关的cryopyrin相关周期性综合征(cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS)。此外，非感染性刺激诱导的无菌炎症与动脉粥样硬化、神经退行性疾病等各种慢性炎症性疾病密切相关。

　　一般来说，这些炎症性疾病与遗传、免疫和环境因素之间的复杂相互作用有关。潜在免疫机制的异质性和多样性极大地挑战了艾滋病和自身炎症性疾病有效预防和治疗策略的发展。因此，描述导致免疫耐受中断和持续炎症发作的因素对于更好地理解自身免疫病理生理学和确定临床有意义的诊断标记物或药物靶点至关重要。

　　RNA-蛋白质相互作用对于广泛的与免疫和稳态相关的细胞过程是必不可少的。RNA结合蛋白(RNA-binding proteins, RBPs)是RNA -蛋白质相互作用的基本介质和调节因子，在免疫和非免疫细胞中控制各种遗传、表观遗传和代谢事件典型RBPs具有RNA结合域(RNA-binding domains, RBDs)，可以识别并结合到特定的序列元素，如腺嘌呤和富尿苷元素(AREs)，或目标mRNA的结构，如茎环。

　　大量没有已知RBDs的非典型RBPs也被证明与RNA相互作用并调节免疫过程。例如，许多代谢酶可以与RNA结合并调节RNA的功能。与RNA结合后，RBPs主要通过转录后或翻译机制调节RNA的代谢和稳定性。RBPs还可以与染色质相互作用，在转录水平上调节基因表达此外，RBDs通过直接或间接的蛋白质相互作用在调节蛋白质表达、定位、修饰和活性方面具有广泛的作用。因此，在稳态和炎症条件下，RBPs调节多种细胞过程，以调节免疫反应的转录、翻译和翻译后调节。

　　RBPs的这些调控有时是通过它们与非编码RNA (ncRNAs)的相互作用，如microRNAs (miRNAs)和长非编码RNA (lncRNAs)。因此，RBPs通过表观遗传、代谢和免疫途径之间的复杂相互作用，在控制自身免疫和自身炎症中发挥着重要作用。

图1. RBP介导的自身免疫和自身炎症反应的调节（图源自Cell Research ）

　　越来越多的证据表明，自身免疫反应中固有免疫细胞的积累和功能受到干扰。模式识别受体(PRRs)的激活导致先天信号的深刻激活，导致免疫细胞激活和炎症反应。这些事件进一步招募和激活炎症细胞，导致免疫耐受的破坏，产生自身炎症和组织损伤。该综述讨论了RBPs和RNA代谢如何影响先天免疫反应的各个阶段，包括(1)先天感知，(2)炎症信号，(3)促炎细胞因子产生和(4)先天免疫细胞发育和功能，以调节自身免疫反应和炎症病理。

图2. 自身免疫和自身炎症反应中RBPs对RNA代谢和功能的控制（图源自Cell Research ）

　　T细胞和B细胞依赖的适应性免疫失调在自身免疫和组织损伤的发展中起着不可或缺的作用。自身抗原的长期刺激和异常的先天性炎症反应不仅导致T细胞异常活化和浸润在炎症组织中，还加强了B细胞的活化，增加了自身抗体的产生。长寿命的自身反应性记忆T细胞和B细胞介导对自身抗原的有效反应，并有助于持续的自身免疫和慢性炎症。该综述讨论了RBP-RNA相互作用如何影响适应性免疫细胞的分化、功能、激活或记忆反应，其失调对自身免疫发病机制至关重要。

图3. 在自身免疫和自身炎症的适应性免疫反应中RBPs对RNA代谢和功能的控制（图源自Cell Research ）

　　总的来说，尽管在揭示RBPs和RNA代谢在自身免疫反应和炎症发病机制中的作用方面取得了重大成就，但该领域的许多重要问题仍然不清楚，需要进一步研究。