2050年的精准医疗：对话李灵军

　　在未来，人工智能辅助的诊断工具或许能够分析你的健康状况，并根据你的生物学特征制定个性化的干预措施 —— 但这一切的前提是，我们能够更有效地检测出极低浓度的生物标志物。

　　想象这样一个世界：只需一滴血、一次指尖采血，或者一个可穿戴传感器，就能持续读取你的生物健康信息，而无需前往医院。在这个世界里，人工智能驱动的工具不仅能分析你的 DNA，还能分析你的整个分子图谱，以预测风险、指导个性化治疗，甚至从根本上预防疾病的发生。要实现这一愿景需要哪些条件呢？分析科学将在其中扮演怎样的角色？到 2050 年我们能否实现这一目标呢？

　　作为探讨这些重要问题的系列文章的一部分，我们采访了李灵军教授。李灵军教授是美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院和化学系的维拉斯杰出成就教授、查尔斯・墨尔本・约翰逊药学杰出讲席教授。

李灵军 教授

　　人类基因组计划是否已实现其精准医疗的潜力？

　　人类基因组计划无疑带来了重大的进展，特别是在理解基因突变及其在疾病中的作用方面。例如，RAS 等基因的突变与多种癌症类型有关。然而，虽然基因组为生物学提供了蓝图，但实际上是蛋白质和蛋白质复合物在细胞中执行各种功能。

　　仅靠基因并不总能告诉我们全部的信息。许多因素会影响基因的表达，包括蛋白质翻译和翻译后修饰。例如，磷酸化在调节蛋白质功能方面起着重要作用，在我们的实验室里，我们还研究蛋白质糖基化、瓜氨酸化以及其他改变蛋白质结构和活性的修饰。这些修饰可以作为关键的生物标志物，而仅从基因组层面往往无法发现它们。

　　我们还需要考虑蛋白质异构体，即单个基因可以产生 20 种、30 种甚至更多不同的蛋白质变体。这给生物学增加了另一层复杂性，而这种复杂性在基因层面是无法体现的。

　　除了蛋白质组学之外，人们对其他 “组学” 领域的兴趣也在日益增长。代谢组学有助于深入了解分子表型，而脂质组学在疾病研究中也越来越受到关注。在我们的实验室里，我们已经开始更详细地研究脂质结构 —— 不仅关注其组成，还关注更细微的结构细节，如双键位置和立体化学。这些细微的差异可能会为我们提供对疾病机制的新见解，而这些机制以前往往被忽视。

　　许多疾病极其复杂，单一的 “组学” 方法无法全面捕捉它们。一种多组学策略 —— 将基因组学、蛋白质组学、代谢组学和脂质组学结合起来 —— 能更全面地理解疾病状态，可能是推动精准医疗发展的关键。

　　我们是什么时候充分认识到需要超越基因组的研究呢？

　　我认为蛋白质组的概念大约在 1995 年开始受到关注，当时这个术语首次被提出。那时，人们开始从全球范围理解翻译后修饰（PTM）的复杂性，但深入研究这些修饰的能力仍然相当有限。

　　分析科学的进步，尤其是质谱技术的进步，成为了一个重大的转折点。质谱技术在灵敏度、通量和化学特异性方面的改进，使我们能够开始绘制蛋白质中特定位点的修饰图谱，并真正认识到蛋白质组的分子复杂性。

　　在过去二十年里，我们所学到的很多知识都得益于技术的发展 —— 更好的仪器设备、改进的采样技术以及更强大的数据分析计算工具。这些进步不仅变革了蛋白质组学，也推动了代谢组学和糖组学等其他领域的发展，这些领域专注于分子调控的不同层面。

　　您能详细阐述一下分析科学在实现精准医疗未来中的作用吗？

　　当我们谈到将研究发现转化到临床应用时，存在一些关键挑战。

　　首先，在生物标志物的发现方面，我们通常在学术实验室中使用高端质谱仪来识别潜在的标志物。但为了使这些生物标志物在临床上真正有用，我们需要在不同的患者群体中进行大规模的验证。这需要可靠、可重复、高通量的方法，而且这些方法的成本要足够低，以便能够在医院或诊断实验室中使用 —— 这与学术研究环境截然不同。

　　目前，酶联免疫吸附测定（ELISA）在临床诊断中被广泛应用，因为它简单、可扩展且成本效益高。但是，将基于质谱的研究发现转化为临床实践，需要能够弥合差距的方法 —— 例如使用三重四极杆质谱仪或基于多反应监测（MRM）的测定方法，这些方法比基于发现的蛋白质组学更具针对性和可重复性。

　　另一个挑战是使质谱技术本身在临床上更具可行性。出现了一些新兴技术，如基于质谱的即时检测设备（例如 MasSpec 笔），这些技术可能使实时的临床蛋白质组学和代谢组学分析成为现实。但为了在临床上广泛应用，我们仍然需要简化工作流程、降低成本并提高自动化程度，以便这些技术能够常规用于诊断。

　　单细胞组学在精准医疗中能发挥什么作用？

　　细胞是生物系统的基本功能单位。如果我们想真正理解生物过程，就需要在单细胞水平上对其进行研究。

　　以癌症为例，肿瘤微环境具有高度的异质性，肿瘤的发展通常始于单个细胞。如果我们能够识别出小部分异常细胞，甚至在单个细胞癌变之前检测到最早的分子变化，我们就能改进诊断和治疗策略。

　　另一个很好的例子是神经学领域。我的实验室研究模式生物的神经生物学和神经系统疾病，我们发现相邻的神经元可以使用截然不同的神经递质和神经肽进行交流。当像阿尔茨海默病或帕金森病这样的疾病发生时，这些分子组成会发生变化，能够在单细胞水平上分析神经元将有助于我们了解这些疾病的发展过程。即使是相邻神经元之间在脂质组成或蛋白质修饰（如磷酸化）方面的微小差异，也可能对其功能产生重大影响。

　　单细胞组学迅速发展的另一个领域是空间多组学。《自然  -方法》最近将空间蛋白质组学评为年度方法，这表明了它日益增长的重要性。空间组学使我们能够绘制单个细胞内的分子组成图谱，帮助我们以从前无法做到的方式理解细胞间的相互作用。

　　例如，在癌症转移过程中，肿瘤细胞与相邻细胞以复杂的方式相互作用，影响疾病的进展。同样，在类器官研究中，我们可以看到不同细胞类型在人工系统中是如何相互作用的。这类研究将改变我们对疾病机制和治疗干预措施的理解，使单细胞组学成为精准医疗未来的关键部分。

　　我们本质上是在努力创建特定区域和特定细胞类型的分子图谱 —— 无论是针对大脑、心脏还是其他器官。已经有一些重大计划在致力于此，比如人类生物分子图谱计划（HuBMAP）以及其他大规模的多组学研究项目，它们旨在构建不同器官的综合分子图谱。但最终目标是达到单细胞、特定细胞类型的分辨率 —— 真正理解在健康状态和疾病状态下发生的情况。

　　我还认为，随着技术的进步，我们将能够在单细胞水平上研究翻译后修饰（PTM）以及修饰之间的相互作用。这将具有强大的功能和丰富的信息价值，因为翻译后修饰对于细胞信号传导和功能至关重要，并且在疾病进展中起着关键作用。

　　如果我们能够将这些多组学数据与高分辨率成像和空间蛋白质组学相结合，这将改变我们进行生物标志物发现和药物研发的方式。我们不仅能够更好地预测疾病，还能够设计出更精确的治疗方法，在分子水平上直接针对被破坏的信号通路。

　　在未来几年里，我预计会看到：不同器官系统中更全面的单细胞分子图谱；空间蛋白质组学和单细胞翻译后修饰分析的进展，从而获得更深入的生物学见解；以及多组学数据更好的整合，带来更有针对性和更有效的治疗方法。对于单细胞研究和精准医疗来说，这是一个非常令人兴奋的时代。

　　更大的问题是在仪器设备方面 —— 也就是说我们需要更好的工具来进行高通量检测 —— 还是更多地在于以更好的方式应用现有技术呢？

　　我认为挑战实际上是两方面的。首先，在仪器设备方面，我们仍然需要更灵敏的仪器。尽管我们已经取得了很大的进展，但在诊断方面 —— 尤其是对于癌症或神经退行性疾病等病症 —— 我们现有的仪器还不够灵敏。我们需要的仪器应具备：更高的分辨率和灵敏度、质谱中更好的离子传输效率，以及减少分析物偏差和抑制，这样我们就能检测到更广泛的化合物，而无需针对不同的分析物对仪器进行不同的微调。仪器设备方面的另一个主要挑战是样品制备。如果我们想将分析缩小到单细胞分辨率，我们需要更好的微尺度采样技术，这些技术能够无缝集成到高通量工作流程中。

　　其次，在数据分析方面，我们在计算工具和数据整合方面面临着巨大的挑战。如果我们真的想利用多组学方法，我们需要：更强大的人工智能和机器学习算法来处理和解释大量数据集、更好的策略来将不同的 “组学” 层面（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等）整合为有意义的临床见解，以及可扩展的生物信息学流程来处理精准医疗的复杂性。

　　分析科学如何帮助推动医疗保健向更具预防性的方向转变？

　　对整体蛋白质组变化进行纵向跟踪，对于早期疾病检测和预防医学可能具有巨大价值。

　　在我们的研究中，我们一直在致力于发现阿尔茨海默病的生物标志物，研究对象是脑脊液（CSF）。然而，由于腰椎穿刺是侵入性的，并不适合常规临床使用，我们也在研究基于血液的标志物 —— 血浆或血清中的标志物 —— 看看它们是否与脑脊液的检测结果相关。基于血液的检测将使长期的整体蛋白质组监测在临床应用中更具可行性。

　　这其中的另一个重要方面是随着时间推移跟踪翻译后修饰（PTM）。我们特别关注糖蛋白和聚糖的变化 —— 已知这些变化与衰老和疾病进展高度相关。许多疾病，包括神经退行性疾病，都与年龄有关，因此区分正常的衰老相关变化和早期疾病标志物至关重要。

　　如果我们能够纵向监测一个人的蛋白质组，我们就能为他们建立一个 “正常” 的基线，并检测到表明早期疾病风险的细微偏差。目前，当我们分析蛋白质组变化时，往往很难将衰老、性别、饮食和生活方式的影响与实际的疾病特异性变化区分开来。但通过长期的、全球范围的 “组学” 跟踪，我们可以确定真正反映疾病进展的特定标志物，而不仅仅是一般的生理变化。

　　除了蛋白质组学之外，脂质组学和代谢组学在这方面也越来越受到关注。脂质和代谢物具有高度的动态性，并且受到饮食、生活方式和压力等环境因素的强烈影响，这使得它们成为健康和疾病的有价值指标。随着时间推移整合多组学分析图谱，可以帮助我们更全面地了解一个人的健康轨迹，并在疾病发作前实现更个性化的干预措施。

　　从宏观角度来看 —— 假设到 2050 年 —— 精准医疗会是什么样子？

　　在理想情况下，看医生（甚至是在家进行健康检查）可能只需要一滴血或其他生物流体样本，几分钟内，人工智能辅助的诊断工具就能分析你的健康状况，并根据你的生物学特征制定个性化的治疗方案。

　　想象这样一个系统，持续的健康监测毫不费力 —— 或许通过无创可穿戴设备，或者小型的常规生物流体检测，就可以实时跟踪健康标志物。如果出现疾病的早期迹象，根据你独特的分子图谱，会立即推荐定制的干预措施 —— 无论是药物治疗、生活方式改变还是预防性治疗。

　　最终目标是用一种主动预防的医疗保健系统取代被动的 “治疗疾病” 模式。精准医疗不再是等到疾病发展到关键阶段才进行治疗，而是能够早期识别风险因素，从而实现早期干预 —— 甚至有可能从根本上预防疾病的发生。

　　这种高度个性化的诊断和治疗方案的愿景将彻底改变医疗保健，使其更有效、更易获得，并且更贴合每个人的需求 —— 这才是精准医疗的真正梦想。

　　您认为实现精准医疗这一愿景的最大障碍是什么？

　　我认为目前我们的技术还不够成熟。虽然我们已经取得了巨大的进展，但仍然存在重大挑战 —— 尤其是在以所需的灵敏度检测早期疾病标志物方面。

　　例如，血液样本非常复杂，当我们谈到早期诊断时，我们需要能够检测到极低浓度生物标志物的技术。目前，许多检测方法仍然缺乏可靠捕捉早期疾病信号所需的灵敏度和稳定性。这就是为什么很多研究都集中在亲和富集策略上 —— 特别是对于翻译后修饰的研究，因为这些修饰往往是理解疾病状态的关键。

　　另一个重大挑战是单细胞分析 —— 这是一种非常强大的方法，但我们在可重复性、稳定性和可扩展性方面仍然存在困难。这项技术在完全融入临床工作流程之前还需要进一步成熟。

　　当然，资金也是一个重要因素。开发更新、更灵敏的新一代仪器设备非常昂贵，需要持续的投资。研究实验室可以推动科学前沿的发展，但如果没有足够的资金，就很难将这些创新转化为负担得起、广泛可及的临床解决方案。

　　最后，医疗保健的可负担性是一个关键问题。即使我们开发出了突破性的技术，它们是否具有足够的成本效益以被广泛采用呢？医疗保健系统是否愿意为这些先进的诊断检测支付费用呢？

　　尽管如此，我仍然认为未来是光明的。还有很多工作要做，但我坚信多组学是前进的方向。