发布时间:2018-04-27 17:39 原文链接: 28载圆梦!两座诺贝尔奖杯托起人类“青春之泉”

  30多年前,加州大学伯克利分校的研究人员发现了端粒酶(telomerase),这是一种可以延长染色体末端并防止它们磨损的酶,推测其在抗衰老和癌症中可能有用,从此,全球掀起了一场激活或阻断端粒酶活性的药物研发热潮。


  至今为止,还未出现以端粒酶为基础的抗衰老药物(青春之泉)和抗癌药物,直到今天,加州大学伯克利分校首次曝光人类端粒酶细致分子结构,新药筛选和智能设计的大门即将敞开。这篇重要性论文发表在《Nature》杂志。

  “为此,我们已经期待很久了,这其中是无数的坚持,”分子和细胞生物学教授Kathleen Collins说,她已经从事端粒酶研究快30年了。

  Kathleen Collins

  Collins和系里的博后研究员Eva Nogales是文章的共同通讯作者。

  “新结构的确认虽然仍缺乏更精细的细节,但结合人类端粒酶基因序列知识,也将提供足够信息来帮助思考药物的潜在靶点,”文章一作、Miller研究所博后研究员Thi Hoang Duong(Kelly) Nguyen说。

  影响实验进度的瓶颈是获得这种复杂分子(被6种蛋白质修饰的RNA骨架)的纯净样本。世界各地的实验室都在争论,端粒酶是以单体形式还是以双连体形式工作,以及有多少蛋白参与了RNA骨架的修饰。

  Nguyen取得成功的关键是她分离出了极佳活性的酶,再结合最先进的冷冻电镜(Cryo-EM)明确活性端粒酶的结构。Cryo-EM的开发人员获得了2017年诺贝尔化学奖,它被用于测定无法结晶和X-射线成像的分子结构。

  “此前,人类端粒酶的最佳图像分辨率仅为30 Å,如今,我们用低温电子显微镜获得了大约7-8 Å分辨率的结构,”Nguyen说。“我们看到了所有亚基的位置,数出来共计11个蛋白质亚基,我们终于恍然大悟,哇,原来端粒酶是这样组装在一起的。”


  Nguyen、Collins和Nogales正积极努力争取把分辨率提升至3或4 Å(大约两个碳原子的尺寸),这是药物设计的理想分辨率。

  端粒酶结构与疾病

  1999年,Collins发现了世上首个因端粒酶突变引起的人类疾病:先天性角化不良(dyskeratosis congenita,DC)。端粒酶组成部分“角化不良蛋白(dyskerin)”突变导致患者贫血,同时皮肤和肠道异常,经常死于骨髓衰竭。

  最新文章解开了端粒酶组成蛋白突变导致疾病的机理,Collins说,RNA骨架上结合了2个dyskerin分子,它们不仅接触其他蛋白网络,而且彼此接触,基因突变阻止了这些接触,削弱了RNA骨架在细胞内的存活能力。患有DC的儿童端粒酶水平仅约正常水平的25%,生存寿命不足20岁,而端粒酶水平约为正常一半的患者,中年才会出现健康危机。

  Kathleen Collins团队为终于确定了端粒酶结构而欣喜若狂,她们即将挑战更高难度的与核糖体一样复杂的、阅读RNAs生产蛋白质的聚合酶。

  “20多年前,当我决定研究端粒酶时没想到这个课题竟然这么复杂,”Kathleen说。“1991年我研究生刚毕业,想找一种简单的聚合酶系统来理解核酸的相互作用,于是就选了端粒酶,我当时想,上帝啊,不可能有比它更简单的了吧。我那时真是太天真了:)。”

  原文检索:Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme

  端粒酶的历史

  20世纪70年代末,加州大学伯克利分校的Elizabeth Blackburn(现在是Salk生物学习研究所荣休所长),她和同事发现原生动物四膜虫(Tetrahymena)的染色体末端被重复的DNA序列覆盖,随着端粒序列知识的破解,研究者们发现细胞每次分裂,多细胞生物组织的端粒就会变短。因为有端粒的保护,DNA链才能免受磨损。端粒的消耗被认为是保护机体免受癌症侵袭的一种策略。

  1985年,伯克利的Blackburn和当时的研究生Carol Greider共同发现了为染色体末端添加DNA的端粒酶。2009年,Blackburn、Greider和另一名同事Jack Szosak因此共享诺贝尔生理医学奖。

  科学家们发现,人类和其他多细胞生物的端粒酶只在胚胎中表达,大多数成体细胞并不表达。这意味着,人一出生细胞的寿命就已预定。许多科学家认为,较短的端粒是造成衰老的主要原因。

  1997年,当人类端粒酶蛋白实现初步描述时,Collins决定解析端粒酶的结构。她和她的同事已经发现并广泛地描述了这种大型酶的许多组成蛋白,以及RNA骨架上的破碎的发夹结构。但是有关这些组成部分是如何结合在一起的,许多实验室的结果都互相矛盾。“解铃还须系铃人”,这一谜团的答案注定属于伯克利。

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