6篇论文，Science最新研究成果概览！

　　1.Science：靶向白细胞中的IRE1α–XBP1信号通路抑制前列腺素合成，改善疼痛治疗

　　doi:10.1126/science.aau6499； doi:10.1126/science.aay2721

　　组织损伤触发由免疫细胞协调的快速局部反应，这决定了炎症的维持和消退，因而也就决定了是否从功能损伤和疼痛中恢复。这种炎症过程需要高水平的蛋白合成、折叠、修饰和运输，这些 事件都受到内质网（ER）的调节。过量的蛋白合成和处理可导致错误折叠的蛋白在内质网中积累，从而引起一种称为“内质网应激（ER stress）”的细胞状态和随后的未折叠蛋白反应（UPR ）的激活。IRE1α–XBP1信号通路是UPR的一个进化上保守的分支，在维持内质网稳态的同时控制着各种免疫代谢过程。然而，在组织损伤和炎症期间，白细胞中IRE1α–XBP1信号转导的生理 学后果仍然在很大程度上未被探索。IRE1α–XBP1信号转导介导骨髓细胞中促炎细胞因子的快速诱导。这种信号通路还参与脂质代谢过程的调节，这些脂质代谢过程对于健康和疾病中的免疫 细胞功能进行编程是至关重要的。尽管如此，白细胞中的IRE1α–XBP1活化是否会调节由炎症过程引起的疼痛尚未得到研究。有效控制术后疼痛的药品稀缺促进了阿片类药物的使用，这进而 在美国引起阿片类药物危机。鉴定出赋予免疫细胞强有力的镇痛属性的关键分子途径可能会导致人们开发更有效和更安全的疼痛治疗策略。

　　在一项新的研究中，来自美国、西班牙、巴西和日本的研究人员研究了白细胞内在的IRE1α–XBP1信号转导是否控制参与炎症和疼痛产生的转录和代谢程序。相关研究结果发表在2019年7月19 日的Science期刊上，论文标题为“IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain”。对由模式识别受体激活的小鼠骨髓来源的树突细胞进行的 转录组学分析揭示出IRE1α对于参与类花生酸（eicosanoid）代谢的基因网络的最佳表达是必需的。IRE1α缺乏减弱了对激活的骨髓细胞中的前列腺素-内过氧化物合酶2（Ptgs2/Cox-2）和前 列腺素E合酶（Ptges/mPGES-1）的正常诱导。这反过来降低了骨髓细胞产生包括促疼痛脂质介质PGE2在内的多种前列腺素的能力。

　　这些研究人员确定，在通过IRE1α激活后，转录因子XBP1的功能形式与人PTGS2和PTGES基因结合，从而直接诱导它们的表达并实现稳健的PGE2产生。白细胞中IRE1α或XBP1的选择性丧失降低 在遭受促炎性刺激信号攻击时体内的PGE2生物合成，并且降低PGE2依赖性的内脏疼痛模型和术后疼痛模型中的疼痛相关行为。通过使用小分子抑制剂阻断IRE1α激活在所评估的这两种疼痛模 型中引起类似的镇痛作用。

　　2.Science：重大进展！让血管周细胞放松有望治疗阿尔茨海默病

　　doi:10.1126/science.aav9518； doi:10.1126/science.aay2720

　　在一项新的研究中，来自英国、美国、德国和日本的研究人员发现与早期阿尔茨海默病相关的大脑血流减少可能是由包裹在血管周围的细胞收缩引起的。这一发现为开发潜在地治疗这种疾病 的新方法开辟了新的方向。相关研究结果于2019年6月20日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes”。

　　具体而言，这项研究探究了包裹在毛细血管周围的细胞---周细胞（pericyte）---的作用。周细胞具有收缩和调节血流的能力。

　　这些研究人员研究了阿尔茨海默病患者大脑组织和经培育出现阿尔茨海默病病理症状的小鼠中的毛细血管，结果发现它们被周细胞挤压。他们还将β-淀粉样蛋白（它聚集在阿尔茨海默病患者 的大脑中）添加到健康的大脑组织切片中，结果发现大脑组织中的毛细血管被挤压。他们计算出这种毛细血管收缩严重到足以让血流减半，这与受阿尔茨海默病影响的大脑部分中的血流减少 相当。

　　论文通讯作者、伦敦大学学院神经科学、生理学与药理学系教授David Attwell博士说道，“阿尔茨海默病中的突触和神经元损伤通常归因于β-淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中聚集的作用。我 们的研究提出了这样一个问题，即β-淀粉样蛋白通过收缩大脑中较细的血管产生的能量供应减少会导致多大程度的损害。在临床试验中，从大脑中清除β-淀粉样蛋白的药物在这种疾病的相 对晚期阶段没有成功地延缓智力下降。我们如今有了一种新的可以在早期阶段进行干预的治疗方法。”

　　3.Science：利用一个全球地球系统模型对海洋生态系统进行季节性到多年度预测

　　doi:10.1126/science.aav6634

　　预测气候变化将如何影响海洋生态系统的能力将使得更好的经济和生态系统规划和管理成为可能。Park等人发现，一个全球地球系统模型巧妙地预测了许多地区海洋叶绿素的季节性到多年度 波动。这可能让对某些地区的年捕鱼量的预测提前2至3年。

　　4.Science：揭示一种不依赖于核糖体的氨基酸衍生物生物合成机制

　　doi:10.1126/science.aau6232

　　细菌产生具有多种功能的天然产物。一个主要的家族包括核糖体合成肽和翻译后修饰肽。Ting等人鉴定出一种生物合成途径，在该途径中，天然产物来自于氨基酸添加到核糖体合成肽上，并 且这种添加不依赖于核糖体。这种生物合成范式被用于硫代谷氨酸和ammosamide的合成，而且相关基因簇的发现表明该策略可能会得到更广泛的应用。

　　5.Science：探究哺乳动物的性别偏好性表达

　　doi:10.1126/science.aaw7317

　　在哺乳动物中，许多物种表现出性别特异性的表型，这些表型在雄性和雌性之间存在不同。 虽然将注意力集中在X和Y性染色体的影响上，但是人们并不了解性别如何影响基因组的其他部分。 Naqvi等人探究了雄性和雌性的人类、小鼠、大鼠、狗和食蟹猴的12个组织中的基因表达，并鉴定了这两种性别之间的基因表达多样性。 通过研究人体身高中的性别偏好性的基因表达，他们 发现了雄性和雌性的不同偏好性。 虽然在不同物种中观察到差异性的性别特异性基因表达存在保守性，但是不同物种和谱系中的特定基因在性别上存在差异，这表明物种或谱系特异性的性别 偏好性表达经历了进化。

　　6.Science：在哺乳动物发育之前存在肌肉化的喉咙

　　doi:10.1126/science.aau9345； doi:10.1126/science.aay2061

　　哺乳动物的一个独有特征是哺乳。哺乳需要喉咙的稳定性和运动，这两者都需要一个复杂的舌骨器官。Zhou等人描述了侏罗纪时期的哺乳动物形态的docodontan化石，这种化石保存了一个几乎完整的舌骨。它的结构复杂，呈马鞍状，与现代哺乳动物相似，这表明在哺乳动物发育之前就存在肌肉化的喉咙。