PCSK9靶向RNAi药物inclisiranIII期项目成功，显著降低LDLC！

　　The Medicines Company（TMC）公司近日公布siRNA降脂药物inclisiran两项III期临床研究（ORION-9，ORION-10）的积极顶线数据。

　　ORION-9研究在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中开展，结果显示，研究达到了全部主要终点和次要终点，该研究中，inclisiran显示出持久和强劲疗效、耐受性良好、在各组之间总体平衡的卓越安全性。此外，没有治疗相关的肝肾实验室异常。

　　ORION-10研究在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中开展，结果显示，研究达到了全部主要终点和次要终点，该研究中，inclisiran显示出至少与ORION-11研究中相同的持久和强劲疗效、良好的耐受性和卓越的安全性，没有治疗相关的肝肾实验室异常。

　　ORION-10研究的完成也标志着inclisiran关键性III期LDL-C降低研究的成功完成。ORION项目评估了inclisiran治疗ASCVD患者和FH患者的疗效和安全性，该项目中的关键性III期LDL-C降低研究包括ORION-9、ORION-10、ORION-11。来自ORION-9和ORION-10的详细疗效、耐受性和安全性数据将在2019年11月16日召开的美国心脏病学会（AHA）科学会议上公布。

　　今年9月初，TMC公司在欧洲心脏病学会（ESC）2019年会上公布了ORION-11研究的详细结果，数据显示，一年2次皮下注射给药300mg inclisiran达到了全部主要终点和次要终点，耐受性和安全性均良好，具体数据为：主要终点方面：（1）治疗第510天，经安慰剂校正后inclisiran组LDL-C水平降低54%（p＜0.0001）；（2）治疗第90天至第540天，经安慰剂校正后inclisiran组时间-平均LDL-C降低50%（p＜0.0001）。2个治疗组总体不良事件概况相似，安慰剂组和inclisiran组有相同比例患者经历至少一次严重的治疗出现的不良事件（22.5% vs 22.3%）、组死亡率（1.9% vs 1.7%）和恶性肿瘤（2.5% vs 2.0%）相似、致死性和非致死性心肌梗塞（2.7% vs 1.2%）以及致死性和非致死性卒中（1.0% vs 0.2%）有差异、在肝功能检查（ALT：0.5% vs 0.5%，AST:0.5% vs 0.2%）临床相关升高和血清肌酐升高（1.4% vs 0.6%）具有相似性、临床相关注射部位反应发生率很低（0.5% vs 4.7%）且事件主要是轻微和短暂的。

　　TMC公司已计划分别在2019年第四季度、2020年第一季度在美国、欧洲提交inclisiran的上市申请。已完成各项III期研究的患者现在将进入ORION-8研究。ORION-8是一项开放标签长期扩展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者将在该项研究中接受为期3年的inclisiran治疗，以评估长期治疗的疗效、安全性和耐受性。

　　inclisiran是小干扰RNA（siRNA或sir-nah）类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正处于III期临床开发，评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰，提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company与与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

　　尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。