AI与超级细菌展开斗争寻找新抗生素药物对抗耐药性感染

麻省理工学院和麦克马斯特大学的研究人员利用一种人工智能算法，发现了一种新的抗生素，可以杀死一种造成许多耐药性感染的细菌。如果开发出来用于病人，这种药物可以帮助打击鲍曼不动杆菌，这是一种经常在医院发现的细菌，可能导致肺炎、脑膜炎和其他严重感染。这种微生物也是造成伊拉克和阿富汗受伤士兵感染的主要原因之一。

"鲍曼不动杆菌可以在医院的门把手和设备上生存很长时间，它可以从环境中吸收抗生素抗性基因。"前麻省理工学院博士后、现为麦克马斯特大学生物化学和生物医学科学助理教授乔纳森-斯托克斯说："现在发现鲍曼不动杆菌分离物对几乎所有抗生素都有抗性，这真的很常见。"

研究人员使用机器学习模型从近7000种潜在的药物化合物库中确定了这种新药，他们训练这种模型来评估一种化学化合物是否会抑制鲍曼纽氏菌的生长。

麻省理工学院和麦克马斯特大学的研究人员利用一种人工智能算法，发现了一种新的抗生素，可以杀死一种细菌（鲍曼不动杆菌，粉红色），它是许多耐药性感染的罪魁祸首。资料来源：Christine Daniloff/MIT；鲍曼不动杆菌图片由CDC提供

麻省理工学院医学工程与科学研究所（IMES）和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授James Collins说："这一发现进一步支持了人工智能可以大大加快和扩大我们寻找新型抗生素的前提。我很兴奋，这项工作表明我们可以使用人工智能来帮助打击有问题的病原体，如鲍曼不动杆菌"。

柯林斯和斯托克斯是这项新研究的资深作者，该研究于5月25日发表在《自然-化学生物学》杂志上。该论文的主要作者是麦克马斯特大学的研究生Gary Liu和Denise Catacutan以及麦克马斯特大学的应届毕业生Khushi Rathod。

AI协助下的药物发现

在过去的几十年里，许多致病细菌对现有抗生素的抗药性越来越强，而新的抗生素却很少被开发出来。

几年前，柯林斯、斯托克斯和麻省理工学院教授Regina Barzilay（他也是这项新研究的作者之一），开始利用机器学习来解决这个日益严重的问题，机器学习是一种人工智能，可以学习识别大量数据的模式。柯林斯和巴尔齐莱是麻省理工学院Abdul Latif Jameel健康机器学习诊所的共同负责人，他们希望这种方法可以用来识别化学结构与任何现有药物不同的新抗生素。

在他们最初的演示中，研究人员训练了一种机器学习算法，以识别能够抑制大肠杆菌生长的化学结构。在对1亿多个化合物的筛选中，该算法产生了一种分子，研究人员将其称为卤菌素，取自《2001年：太空漫游》中虚构的人工智能系统。他们表明，这种分子不仅可以杀死大肠杆菌，而且可以杀死其他几种对治疗有抵抗力的细菌。

"在那篇论文之后，当我们表明这些机器学习方法可以很好地用于复杂的抗生素发现任务时，我们把注意力转向了我认为是多药耐药细菌感染的头号公敌，也就是鲍曼不动杆菌，"斯托克斯说。

为了获得计算模型的训练数据，研究人员首先让生长在实验室盘子里的鲍曼不动杆菌接触大约7500种不同的化合物，观察哪些化合物能够抑制该微生物的生长。然后他们将每个分子的结构输入模型。他们还告诉该模型每个结构是否能抑制细菌生长。这使得该算法能够学习与生长抑制有关的化学特征。

模型被训练出来后，研究人员用它来分析一套它以前没有见过的6680个化合物，这些化合物来自于布罗德研究所的药物再利用中心。这项分析花了不到两个小时，产生了几百个最热门的化合物。在这些化合物中，研究人员选择了240个在实验室里进行实验，重点是结构与现有抗生素或训练数据中的分子不同的化合物。

这些测试产生了9种抗生素，包括一种非常有效的抗生素。这种化合物最初被探索为一种潜在的糖尿病药物，结果发现它在杀死鲍曼不动杆菌方面非常有效，但对其他种类的细菌，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌没有作用。

这种"窄谱"杀伤能力是抗生素的一个理想特征，因为它将细菌对药物的抗性迅速扩散的风险降至最低。另一个优点是，这种药物可能会放过生活在人类肠道中的有益细菌，并有助于抑制机会性感染，如艰难梭菌。

斯托克斯说："抗生素通常必须全身施用，而你最不想做的事情就是造成严重的菌群失调，使这些已经生病的病人受到二次感染。"

一种新的机制

在对小鼠的研究中，研究人员表明，他们命名为abaucin的药物可以治疗由鲍曼不动杆菌引起的伤口感染。他们还在实验室测试中表明，该药物对从人类患者身上分离出来的各种耐药性鲍曼氏菌菌株有效。

进一步的实验显示，该药物通过干扰一个被称为脂蛋白运输的过程来杀死细胞，细胞利用该过程将蛋白质从细胞内部运输到细胞包膜。具体而言，该药物似乎抑制了LolE，一种参与这一过程的蛋白质。

所有的革兰氏阴性细菌都表达这种酶，因此研究人员惊讶地发现，阿鲍辛在针对鲍曼尼氏菌方面具有如此高的选择性。他们假设，鲍曼纽氏菌如何执行这一任务的轻微差异可能是该药物的选择性的原因。

"我们还没有最终确定实验数据的获取，但我们认为这是因为鲍曼纽斯菌进行脂蛋白贩运的方式与其他革兰氏阴性物种有一点不同。我们相信这就是我们得到这种窄谱活性的原因，"斯托克斯说。

斯托克斯的实验室现在正与麦克马斯特的其他研究人员合作，优化该化合物的药用特性，希望能将其开发出来，最终用于病人身上。

研究人员还计划使用他们的建模方法来确定其他类型的耐药性感染的潜在抗生素，包括那些由金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌引起的感染。