AI设计高亲和力和特异性蛋白质结合剂：医学革命的崭露头角

AI设计与蛋白质高亲和力和特异性结合的分子

2023年12月18日

华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所的AI设计的蛋白质。 [Ian Haydon/UW Medicine Institute for Protein Design]

华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所的贝克实验室继续推动AI驱动的蛋白质设计创新。这一次，研究团队使用深度学习方法创建了与多种具有挑战性的生物标志物（包括人类激素）结合的蛋白质分子，具有异常高的亲和力和特异性。值得注意的是，科学家们实现了计算机生成的生物分子与其靶标之间有史以来最高的相互作用强度。

“生成具有如此高结合亲和力和特异性的新蛋白质的能力，为新疾病治疗和先进诊断打开了可能性，”华盛顿大学医学院生物化学教授、霍华德休斯医学研究所调查员大卫·贝克博士指出。

这项研究发表在《自然》杂志上，题为“高亲和力螺旋肽的全新结合物的设计”。

贝克实验室的研究生团队，包括苏珊娜·瓦斯克斯-托雷斯、普里塔姆·文卡特什和菲尔·梁，致力于创建能够与葡萄糖激素、神经肽Y、甲状旁腺激素和其他螺旋肽靶标结合的蛋白质。许多肽激素会在结合其受体时形成α螺旋。研究人员指出，设计蛋白质与具有螺旋倾向的短肽之间的相互作用是一个未解之谜。

AI用于蛋白质设计

苏珊娜·瓦斯克斯-托雷斯在华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所的实验室中，她正在努力开发与各种具有挑战性的生物标志物具有高结合亲和力和特异性的新蛋白质。 [Ian Haydon, UW Medicine Institute for Protein Design]

这些分子对于药物和诊断工具来说尤其难以识别，因为它们通常缺乏稳定的分子结构。抗体可以用于检测其中一些与医学相关的目标，但通常成本高昂且寿命有限。

研究引入了一种使用先进的深度学习方法的新蛋白质设计方法。研究人员提出了一种新的使用RFdiffusion的方法，这是一种用于创建新蛋白质形状的生成模型，结合了序列设计工具ProteinMPNN。

更具体地说，作者表示：“通过扩展RFdiffusion以使其能够设计对灵活靶标的结合物，并通过连续的噪声和去噪（部分扩散）来改进输入结构模型，可以通过改进生成的设计或从随机噪声分布完全开始，生成对螺旋肽靶标的皮秒亲和力结合物。”

深度学习

使用深度学习方法设计的新蛋白质。在这种情况下，RFdiffusion生成一个结合蛋白质。 [Ian Haydon/UW Medicine Institute for Protein Design]

这些程序由贝克实验室开发，使科学家能够比以往更有效地创建功能性蛋白质。这些结合蛋白质是“通过计算直接生成的任何蛋白质或小分子靶标的最高亲和力设计的结合蛋白质”。

通过以新的方式组合这些工具，研究团队使用有限的靶标信息生成了结合蛋白质，例如仅使用肽的氨基酸序列。这种“按需构建”的方法的广泛应用表明了生物技术领域的一个新时代，其中由AI生成的蛋白质可以用于检测与人类健康和环境相关的复杂分子。

与合作者一起，团队进行了实验室测试，以验证其生物设计方法。质谱法用于检测设计的蛋白质是否与人血清中浓度较低的肽结合，从而展示了敏感和准确的疾病诊断的潜力。此外，尽管在高温等恶劣条件下，这些蛋白质仍保留其目标结合能力，这是实际应用的关键特性。研究方法的潜力进一步展示，研究人员将高亲和力的甲状旁腺激素结合蛋白质整合到生物传感器系统中

，实现了含有目标激素的样本中生物发光信号的增加21倍。这种整合到诊断设备中突显了由AI生成的蛋白质的即时实际应用。

“我们正在目睹蛋白质设计的激动人心时代，在这个时代，先进的人工智能工具，如我们研究中展示的工具，正在加速提高蛋白质活性。这一突破将重新定义生物技术领域的格局，”瓦斯克斯-托雷斯指出。