ART治疗对HIV感染者的免疫系统仍存在无法修复的漏洞

　　2017年，将近3700万人感染上HIV病毒。每天，世界各地的卫生当局报道了5000例新的HIV感染病例。如果不接受抗逆转录病毒疗法（ART），那么大多数HIV患者的免疫系统就会经历渐进性削弱。但是，仅很小比例的患者---0.3%---在不接受ART治疗的情形下自行地控制这种病毒。对这种现象作出的解释部分在于识别HIV的稀有白细胞表达的一组基因吗？在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学医院研究中心的研究人员给出了肯定的答案。相关研究结果于2019年7月15日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Altered differentiation is central to HIV-specific CD4+ T cell dysfunction in progressive disease”。

图片来自Nature Immunology, 2019, doi:10.1038/s41590-019-0418-x。

　　CD4 T细胞在协调免疫反应中起着关键作用，是有助于控制HIV病毒等慢性感染的重要白细胞。但是，平均而言，CD4 T细胞群中仅有大约1000个细胞能够识别这种病毒。

　　论文通讯作者、加拿大蒙特利尔大学医院研究中心研究员、传染病专家Daniel Kaufmann说道，“在我的研究团队和合作者的帮助下，我们全面确定了来自长期感染上HIV的患者的血液的这些罕见细胞表达的全部基因，在这些患者中，在接受ART治疗之前，这种病毒在血液中大量存在。我们随后将这些细胞与来自HIV控制者（HIV controller）---在未接受治疗的情形下，能够控制这种病毒的患者---的细胞进行比较。这种强大的方法，也称为全基因组转录分析，一次测量数千个基因的活性，因而可构建出全局的细胞功能图谱。”

　　通过使用复杂的细胞分析技术，论文第一作者、Kaufmann实验室博士后研究员Antigoni Morou鉴定出这两组患者之间的主要功能差异。比如，HIV控制者具有更强大的Th17和Th22免疫反应，这对于胃肠道的防御是重要的。但是在具有高水平HIV病毒复制的慢性感染患者中，靶向HIV的CD4 T细胞出现功能失调，而且他们的一些细胞亚群显示出异常功能的迹象。

　　未来的新疗法？

　　通过继续开展研究，这些研究人员想要知道ART治疗是否会产生一种类似于在HIV控制者体内发现的免疫反应。Kaufmann说道，“我们追踪了通过ART治疗控制这种病毒的慢性感染患者，并验证这种治疗是否能够‘修复他们的免疫系统’而允许他们具有与HIV控制者相类似的CD4 T细胞。”

　　结果是双刃剑：一些基因模块对ART治疗较为敏感，然而其他的基因模块在表达方式上与HIV控制者完全不同。

　　Kaufmann说道，“我们发现ART治疗在免疫系统的防御墙上留下了未修复的漏洞。我们的结果表明一旦这种治疗停止，一些长期存在的缺陷可能导致病毒控制失败。我们如今知道哪些漏洞存在于免疫系统中。我们必须将它们堵上吗？如果是的话，如何堵上呢？这是另一个科学问题。”

　　Kaufmann团队鉴定出有效的HIV特异性免疫反应与功能失调免疫反应的重要特征，并展示了ART治疗如何影响这种免疫反应，这就会开发作为ART的辅助疗法铺平了道路。

　　下一步将是研究这些CD4 T细胞的内在编程（即表观遗传过程），旨在开发出新的靶向策略来逆转免疫功能障碍。 Kaufmann实验室如今使用这种相同的方法来评估用于治疗HIV感染的候选疫苗。