BTK抑制剂2种方案一线治疗CLL将死亡风险降低8090％

　　2019年第61届美国血液学会年会（ASH2019）于近日在美国佛罗里达州奥兰多召开。此次会议上，阿斯利康（AstraZeneca）公布了评估靶向抗癌药Calquence（acalabrutinib）一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）III期ELEVATE-TN研究的中期分析数据。结果显示，中位随访28.3个月，与标准化学-免疫疗法——苯丁酸氮芥+obinutuzumab方案相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法、Calquence单药疗法将疾病进展或死亡风险分别降低了90%和80%。

　　ELEVATE-TN（ACE-CL-007）是一项随机、多中心、开放标签III期研究，在既往未接受治疗（初治）CLL患者中开展，旨在评估Calquence单药疗法、Calquence+obinutuzumab组合疗法、苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法的疗效和安全性。研究中，535例患者被随机分为三组（1:1:1）：第一组接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法，第二组接受Calquence（100mg每日2次直至疾病进展）+obinutuzumab组合疗法，第三组接受Calquence单药疗法（100mg每日2次直至疾病进展）。主要终点是比较Calquence+obinutuzumab联合治疗组与苯丁酸氮芥+obinutuzumab联合治疗组中由独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点是Calquence单药组与苯丁酸氮芥+obinutuzumab联合治疗组中由IRC评估的PFS。其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、下一次治疗时间、总生存期（OS）。

　　结果表明，研究达到了主要终点和关键次要终点，中位随访28.3个月的数据显示：（1）与苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence+obinutuzumab组合疗法将疾病进展或死亡风险显著降低90%（HR=0.10[95%CI:0.06-0.17]，p＜0.0001）、PFS实现统计学显著和临床意义的改善（中位PFS：未达到 vs 22.6个月）、24个月PFS率提高近一倍（93% vs 47%）。（2）与苯丁酸氮芥+obinutuzumab组合疗法相比，Calquence单药疗法将疾病进展或死亡风险显著降低80%（HR=0.20[95%CI:0.13-0.30]，p＜0.0001）、PFS实现统计学显著和临床意义的改善（中位PFS：未达到 vs 22.6个月）、24个月PFS率大幅提高（87% vs 47%）。（3）ORR方面，Calquence+obinutuzumab方案组、Calquence单药组、苯丁酸氮芥+obinutuzumab方案组分别为93.9%、85.5%、78.5%。（4）OS方面，三个治疗组的中位OS均未达到。（5）探索性分析显示，Calquence组合疗法和单药疗法在大多数具有高危疾病特征的预先指定亚组患者中具有一致的PFS改善，包括未突变的免疫球蛋白重链可变基因（IGHV）、del(11q)和复杂核型。（6）总的来说，该研究中观察到的Calquence安全性和耐受性与该药已知的概况一致。

　　阿斯利康肿瘤研发执行副总裁José Baselga表示：“在美国、澳大利亚和加拿大获得批准之后，这些完整的结果进一步证明，Calquence作为CLL患者群体的一种新治疗选择，显示出显著的疗效和良好的耐受性。这些结果还首次提供了事后分析数据，在一项随机试验中探讨BTK抑制剂（如Calquence）和obinutuzumab联合用药方案与BTK抑制剂单药治疗相比对无进展生存率的潜在益处。”

　　今年6月，阿斯利康公布了首个关键性III期研究ASCEND的中期分析数据。该研究在复发性或难治性CLL患者中开展，比较了Calquence与医生选择的治疗方案IdR（利妥昔单抗+idelalisib）或BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）的疗效和安全性。结果显示，在中期分析时，该研究就已经达到了主要终点：与医生选择的治疗方案相比，Calquence显著延长了复发性或难治性CLL患者的无疾病进展生存时间。具体数据为：中位随访16.1个月的数据显示，与IdR或BR方案相比，接受Calquence治疗的患者无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善、疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95%CI:0.20-0.49；p＜0.0001）。数据分析时，Calquence治疗组中位PFS尚未达到，对照组中位PFS为16.5个月。在第12个月时，Calquence治疗组有88%的患者病情没有进展，对照组为68%。该研究中，Calquence的安全性和耐受性与该药已确定的特征一致。

　　ELEVATE-TN研究和ASCEND研究证实了Calquence作为一种单一疗法以及作为组合疗法相对于CLL标准护理疗法的优越性。根据这2项III期研究的数据，Calquence最近获美国FDA和澳大利亚治疗产品管理局（TGA）批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，获加拿大卫生部（Health Canada）批准用于治疗CLL。

　　Calquence：年销售额有望超过50亿美元的BTK抑制剂

　　Calquence的活性药物成分为acalabrutinib，这是一种高度选择性、强效、共价Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过永久性结合抑制BTK发挥作用。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在不同类型血液系统恶性肿瘤中广泛表达，参与B细胞的增殖、运输、趋化和粘附，因此是治疗血液系统恶性肿瘤的重要靶点。在临床前研究中，acalabrutinib表现出极小的脱靶效应。

　　Calquence于2017年10月获美国FDA加速批准上市，当前适应症包括：（1）用于既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者；（2）治疗CLL/SLL成人患者。目前，Calquence正被开发用于多种B细胞血液癌症，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL)、多发性骨髓瘤及其他血液学恶性肿瘤。阿斯利康对Calquence的商业期望极高，预期该药的销售峰值可达到50亿美元！

　　Calquence的作用机制与艾伯维/强生的重磅血癌药物Imbruvica（ibrutinib，依鲁替尼）相同，后者是全球获批的首个BTK抑制剂。自2013年11月首次获批以来，截至目前，Imbruvica已获批6种疾病领域多达10个治疗适应症，全球销售额呈直线上升。医药市场调研机构EvaluatePharma此前发布报告预测，在2024年，Imbruvica的全球销售额将达到95亿美元，成为全球第五大畅销药。