Blood：中美科学家揭示化疗导致耐药性白血病复发之谜

　　化疗已使最常见的儿童期癌症---急性淋巴细胞白血病（ALL）---成为最可治愈的癌症之一，但是科学家们有证据表明这种治疗也可能使某些患者复发。在一项新的研究中，来自中国和美国的研究人员报道由治疗引起的突变在某些ALL复发的患者中引起了耐药性。相关研究结果近期发表在Blood期刊上，论文标题为“Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia”。

复发ALL中存在化疗诱导的突变。图片来自St. Jude Children's Research Hospital。

　　论文共同通讯作者、美国圣犹大儿童研究医院计算生物学系主任Jinghui Zhang博士说，“我们的研究揭示了儿童ALL的进化动态，这种进化动态首次表明化疗药物，特别是硫嘌呤类药物，能够引起导致患者产生耐药性的突变发生。”硫嘌呤类药物是一类在大多数ALL治疗阶段中使用的药物。

　　这项研究涉及103名年轻的ALL复发患者。大多数患者在确诊后九个月或更长时间复发。分析显示，这些患者中约有20％在复发时具有与治疗有关的突变，其中的一些突变与耐药性有关。Zhang说：“这些突变特征是特异性的，并且与治疗有关，这是因为它们仅存在于复发的ALL患者的基因组中，而不存在于其他儿童癌症或成人癌症的基因组中。”

　　论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院肿瘤学系主任Ching-Hon Pui博士说，这些发现突显了对毒性较小的疗法和精准医疗方法的需求。处于开发中的候选方法包括诸如CAR-T细胞和双特异性抗体之类的免疫疗法。

　　论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院肿瘤学系研究员、药物科学系研究员Jun J. Yang博士说，“这项研究表明当ALL中出现耐药突变时，可能需要个体化治疗。”另一名论文论文共同通讯作者为中国上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的周斌兵（Bin-Bing Zhou）教授。

　　复发仍然是主要的死亡原因

　　ALL是最常见的儿童癌症。通过目前的治疗，90％以上的儿童患者成为长期存活者。对白血病复发的患者而言，预后是令人沮丧的。复发导致70％至80％的ALL患者死亡。

　　原因不确定

　　尽管先前的研究已确定了复发特异性的耐药性突变，但是这些突变的起源尚不清楚。一些科学家提出，ALL复发是由确诊时存在的耐药性白血病细胞驱动的。

　　全基因组测序分析

　　参与这项研究的儿童ALL患者在中国接受了治疗。这些研究人员对在诊断和复发时收集的白血病细胞以及正常DNA进行了全基因组测序。该分析还包括对在治疗16例患者期间定期收集的白血病细胞进行靶向深度测序。

　　这些研究人员确定了参与药物反应的12个基因中的复发特异性获得性突变，包括FPGS，即一个新型的与复发相关的基因。他们还揭示了两种新的突变模式或特征。他们发现硫嘌呤类药物引起了这些新的突变特征之一。进一步的研究表明由这类药物引起的这些突变导致多药耐药性。

　　耐药性和复发时间表

　　这项研究中患者复发的时间表以及参与药物反应的这12个基因中存在的复发特异性突变为病因提供了线索。

　　大多数患者（55％）在确诊后9至36个月内复发，而且复发时药物治疗尚未结束。这组患者在12个耐药基因中具有最多的复发特异性突变，特别是与较早复发的患者相比。数学建模、突变分析和其他证据表明更早复发可能是由确诊时存在的耐药性肿瘤细胞引起的。

　　这些研究人员提出了一个两步过程来解释较晚复发。这个过程指出确诊时存在的部分耐药性肿瘤细胞获得治疗相关的突变，随后这些耐药性的肿瘤细胞分裂并最终导致复发。

　　Yang说，“这表明耐药性并非预料之中的必然。通过改变剂量或治疗时间可能能够预防这一点。”Pui说，基于这些发现，可能需要筛查复发患者的耐药性突变。

　　参考资料：

　　1.Benshang Li et al. Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2019, doi:10.1182/blood.2019002220.

　　2.Chemotherapy sometimes set the stage for drug-resistant leukemia at relapse

　　https://medicalxpress.com/news/2019-11-chemotherapy-stage-drug-resistant-leukemia-relapse.html