Blood：饿死癌细胞的治疗策略

　　 最近，美国桑迪亚国家实验室、马里兰大学和休斯敦MD 安德森癌症中心的研究人员，就一种可以摧毁致命儿童疾病（急性淋巴细胞白血病）和其他癌症的药物，提交了ZL申请。相关研究结果最近发表在国际著名血液学杂志《Blood》。

　　桑迪亚国家实验室研究人员Susan Rempe 说：“大多数药物必须进入癌细胞才能杀死它。相反，我们的方法是不给癌细胞提供必需的营养物质，基本上饿着它，直到它自我毁灭。”

　　所去除的营养物质称为天冬酰胺，癌细胞自己不能产生这种物质。但真相远不止这些。

　　众所周知，使用药物杀死癌细胞的化学尝试，经常会让患者不适。癌症药物左旋门冬酰胺酶2型（L-ASN2）的主要作用是消耗天冬酰胺，副作用一般可归因于化学相似分子（称为谷氨酰胺）的相应消耗。所有的人类细胞都需要天冬酰胺和谷氨酰胺才能生存，因为它们每一种对于关键的生物过程来说，都是至关重要的。虽然大多数正常细胞可以自己合成天冬酰胺，但某些癌细胞却不能。所以，用于癌症的理想的营养剥夺策略，需要一个艰难的平衡做法：从血液中去除足够多的天冬酰胺，以削弱癌症，但却留下足够多的谷氨酰胺，因此患者能耐受化疗。

　　桑迪亚国家实验室和马里兰大学的研究人员，进行了分子计算机模拟，来预测哪些基因突变会产生引入L-ASN2（常用来治疗某些类型的白血病）时所获得的理想效果。科学家们的模拟，成功确定了这种酶氨基酸链中的一个点，从理论上说，这个点上的一个突变就可以消除药物对谷氨酰胺不必要的攻击。

　　Rempe说：“从技术上说，我们模拟这两个分子的哪些部分与这种酶接触。然后我们意识到，通过替换这种酶的一条氨基酸链，我们就可以通过删除它与这种酶的接触，而避免谷氨酰胺的降解。”

　　在计算机模拟中，这些变化看上去很有前景，因为天冬酰胺和谷氨酰胺之间最显著的区别是，它们与特定氨基酸之间相互作用的方式。

　　Rempe说：“这使我们认为，在那一位置的化学变化是关键。”它需要一个突变来改变氨基酸的化学性质。突变是通过与MD Anderson的合作者共同完成的，他们使用DNA替换来影响这个变化。

　　Rempe说：“大多数研究人员都认为，从患者的血液中去除谷氨酰胺，是之前使用这种酶药物的问题。我们的模拟实验指出了如何避免这个问题。”

　　在试管实验中，这种新药不会影响谷氨酰胺。培养皿跟踪试验表明，这种突变酶可杀死各种癌症。

　　MD Anderson癌症中心正在进行的实验室小鼠测试，将于2016年初完成，Rempe说，如果实验是成功的，将紧接着进行人体试验。

　　她说：“如果我们错了，保持谷氨酰胺的完整性并不是癌症问题的答案，我们会继续调查，因为我们认为将会发现一些东西。”

　　她解释说：“因为我们使用了高分辨率的计算方法，来重新设计抗癌药物，使其发挥不同的作用，在这种情况下，只作用于天冬酰胺。实验室试验表明，这些预测得以验证，新药物会杀死多种白血病。我们希望我们的方法可以在更多的癌症中，达到同样的效果。但如果没有，那么我们将测试相反的策略：重新设计这种酶，来破坏谷氨酰胺，并保持天冬酰胺完整。或调整这种酶，以一种选取的比例降解两种分子。我们正在研究如何控制这种酶。”

　　桑迪亚国家实验室的抗癌研究，也可以应用于构建协助生物防御的酶。Rempe说：“如果我们能设计一种酶来分解特定的小分子，而不是通过与无毒分子相互作用，那么我们就能用我们的技术，来开发更安全和更有效的酶。”