CART有望通过FDA审批？安全性或成其绊脚石

　　 一项具有开创性的的治疗方法——CAR-T，利用T细胞抗击癌症，在临床上取得了前所未有的成功，但一些临床试验也报道了个别死亡病例，该治疗的毒副作用不容小觑。即便是有望在今年年底通过美国FDA的审批，成为首个将CAR-T推向市场的公司Kite Pharma，也仍在加紧研究，希望提高T细胞治疗的安全性。

　　伦敦一家咨询公司Alacrita的管理合伙人Anthony Walker称，这样做可以扩大这项治疗方法的受众面。目前，这项治疗的适应症十分严苛，只在其他治疗方法都失败的病人中进行试验。“这些病人似乎是走到了生命的尽头。而这种治疗无疑是他们的救星。”

　　大部分CAR-T遵循这样的流程：首先，收集病人的白细胞，筛选出其中的T细胞。然后，对T细胞进行改造，使之可以识别肿瘤细胞。最后将这些改造后的T细胞回输入病人体内以对抗癌症。这一方法在治疗白血病和淋巴瘤上取得了显著的效果。一项研究显示，90%的病人在接受该治疗后，白血病的所有征象都消失了。

　　类似可喜的结果掀起了一波投资热潮。“这已经成了一个热门领域。”Walker称。2012年，瑞士的制药巨头Novartis在这一领域投入大量研发资金。2014年，加利福尼亚州的CAR-T公司Kite Pharma上市融资达1.28亿美元。几个月后，它的竞争对手之一，华盛顿州的Juno Therapeutics首次公开募股即筹得2.64亿美元。

　　现在Kite Pharma正加紧研发，希望成为首个将CAR-T推向市场的公司。10月18日，Kite Pharma将向投资者们汇报他们的生产和销售计划，他们希望能在2017年实现这项治疗的商业化。

　　但治疗的毒性使一些投资者们表示担忧。9月26日，Kite公布了临床试验的中期结果。总的来说，62个进展性非霍奇金淋巴瘤患者接受CAR-T治疗后效果良好。但1/3的病人出现了严重的神经系统副作用，18%的病人并发细胞因子释放综合症（可引起器官衰竭），2人死于治疗。

　　加利福尼亚州的投资银行RBC Capital Markets的分析师Michael Yee称，这项治疗效果显著，FDA不太可能仅仅因为治疗的毒副作用而拒绝予以审批。“这项治疗使那些本来被判了死刑的病人，有了长期缓解的希望。”

　　但毒性的存在也说明确实有改进的空间。提高安全性的方法之一是制定每个病人的T细胞剂量标准。CAR-T使用的是T细胞的混合物，不同类型的T细胞功能各不相同。为了研发成分更加明确的T细胞鸡尾酒，西雅图Fred Hutchinson Cancer Research Center的免疫学家Stanley Riddell首次将T细胞分选出来，然后以特定的比例重新混合。140个病人接受了这项改良疗法。目前的研究结果显示，这种方法能更好地控制剂量和毒性。

　　另一些团队则研发了一种“自杀开关”，可以在体内灭活CAR-T细胞。当毒性超出控制，医生们可以加用一种药物。这种药物是改良的caspase9蛋白，可以激活这个“自杀开关”，引发CAR-T细胞的自我毁灭。

　　但纽约市Memorial Sloan Kettering Cancer Center的免疫学家Michel Sadelain分析道，这种方法并不流行，临床医生通常会选择其他药物治疗CAR-T的毒副反应，因为他们担心这个“自杀开关”一旦激活，可能毁灭所有CAR-T细胞，使CAR-T完全失效。Walker评论道：“这相当于你开始了一项十分昂贵的治疗，然后又亲手毁了它。”

　　但贝勒医学院的肿瘤研究者Malcolm Brenner称，这种“开关”并非“全或无”，只加用少量激活开关的药物，可以有效减轻毒副反应，而且不会杀伤所有的改造T细胞。

　　澳大利亚Royal Adelaide医院的临床医生Michael Brown正在进行一项针对黑色素瘤病人的CAR-T临床试验。他准备在这项试验中使用“自杀开关”药物。不过，目前他的病人尚未出现毒副反应，暂时用不到这些药物。Brown称，预备好这些药物，使他对这项试验的安全性更有信心。T细胞靶向攻击的蛋白在黑色素瘤中大量表达，但在正常脑组织中也有少量表达。

　　CAR-T在白血病的治疗中取得了惊人的疗效，很多研究者都希望能在实体瘤（如黑色素瘤）中复制这一成功。和Brown一样，他们都在努力寻找那些正常组织中没有但在肿瘤细胞中大量表达的蛋白，作为T细胞的治疗靶点。Sadelain称，一种方法是关注在肿瘤细胞中表达的多种蛋白，这样能更精确地标记肿瘤细胞，然后让T细胞只攻击那些同时表达这些蛋白的细胞。

　　现在，所有人都在关注着Kite的动向，看它是否能通过FDA审批，实现CAR-T的临床应用。但Walker表示，即便Kite成功了，将来这项治疗也未必能在各种CAR-T疗法中独占鳌头。“目前这个领域还处在发展的初期阶段，再过10-15年，这将变得微不足道。”