CART治疗后复发？Nature医学揭示背后的意外

　　作为免疫治疗的明星产品，CAR-T疗法已在血液癌中展现出巨大的实力，并得到FDA批准用于治疗某些急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。然而近日，有研究团队发现一例CAR-T治疗的特殊病例：ALL白血病患者在接受CAR-T治疗后出现了复发！而且，他们证实，引发复发的罪魁祸首是一个特殊的细胞——携带有CARs（嵌合抗原受体）的白血病细胞。

CAR T Cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine

　　这一研究由CAR-T领域的“大牛”——宾夕法尼亚大学Carl H. June教授带领团队完成，相关成果发表在《Nature Medicine》期刊。

　　Carl H. June团队采用的CAR-T策略是改变患者自身的免疫T细胞——采集至体外利用嵌合抗原受体（CARs）进行修饰，使其能够特异性识别癌细胞。一旦被重新注入患者体内，这些改造后的T细胞可以靶向表达有CD19蛋白的癌变细胞。

　　然而，对于这一特殊案例而言，在制造CAR-T细胞时，原本应该修饰T细胞的 “小车”CAR竟然与白血病细胞结合了！这一个“CAR-癌细胞”在患者体内复制，最终引发ALL复发。

　　他们分析，白血病细胞上的CAR可能会让癌细胞有能力掩盖CD19蛋白，从而逃避免疫治疗。而且，缺乏CD19蛋白的白血病细胞会对CAR-T治疗表现出抗性。

　　特殊病例：CAR-T治疗后复发

　　这名20岁患者在2016年接受了宾大组织的CAR-T细胞治疗研究，并在注入CAR-T细胞后得到了完全缓解。遗憾的是，在治疗后的9个月，患者病情复发了，最终死于与白血病相关的并发症。

　　通常，60%的ALL复发都表现出癌细胞不表达CD19的情况。现在，在这一病例中，研究人员发现CD19在患者体内同样检测不到。但是，白血病细胞对于CAR蛋白呈阳性反应。

　　“我们发现，100%复发的白血病细胞都携带着CAR。” 宾夕法尼亚大学的血液肿瘤学助理教授Marco Ruella表示道。他们进一步研究发现，这些携带CAR的癌变细胞都源于一个“CAR-癌细胞”，是制造CAR-T细胞中意外发生的。

　　“我们在宾夕法尼亚大学和其他机构接受治疗的数百名患者中首次找到这种复发机制，它提醒我们，任何微小的变异都可能对患者的预后产生影响。” Marco Ruella强调道。

　　另一个特殊病例

　　今年5月，Carl H. June教授团队同样发现了一例罕见病例：一名接受CAR-T疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病患者已5年无癌（cancer free）。

　　具体而言，这名患者因为一个特殊的CAR-T细胞在治疗后的5年里一直保持着“无癌”的状态，而由这一特殊T细胞增殖产生的后代一直存在于患者的免疫系统中。

　　他们发现，在这一特殊的案例中，CAR序列（基因）插入到了一个名为TET2的基因中。TET2通常负责调节血细胞的形成，控制这些细胞的生长。当TET2基因被破坏后（即CAR基因插入其中后），相应的那个CAR-T细胞就会大规模扩增，最终“消灭”了这名患者的白血病。（详细）

　　科学家们认为，无论是成功还是失败的案例，都值得我们深入研究从中获得经验，从而让更多的病人受益。单一的病例有助于我们完善制造CAR-T细胞的复杂过程，以确保长期的缓解。