CART细胞治疗更广阔的市场——实体瘤

　　在刚结束的2018年ASH年会上，多家药企、生物技术公司发布了CAR-T疗法在血液病的进展。从CD19靶点集中的ALL和DLBCL的高热度开发，到现在逐步公布的多发性骨髓瘤初步研究结果。然而，目前CAR-T疗法还仅针对整体癌症适应症的较小细分市场，其中CD19约占1％，再加上多发性骨髓瘤可以增加到约3％的癌症人群，如果能成功进入AML领域，也许能覆盖到4.5%的癌症人群。但实体瘤还是更广阔的市场。

　　目前，几家大型的CAR-T疗法公司对实体瘤的布局有限，诺华和Bluebird的CAR-T细胞治疗产品在实体瘤没有布局，吉利德科学虽然也没有，但有一个探索性的TCR研究，只有Juno公司有3个CAR-T实体瘤项目和1个TCR实体瘤研究。

　　对于所有T细胞疗法，实体瘤是一个更难的目标

　　首先，需要将改造的T细胞注射入体内后找到目标肿瘤。T细胞通常能自然进入并渗入肿瘤，特别是当被细胞因子和趋化因子等化学信号吸引时。但并非所有肿瘤都会分泌能够吸引CAR-T细胞的信号。相对于静脉注射来说，局部将修饰的T细胞注射入肿瘤中会是一个更理想的方式，目前Shanghai GeneChem的CAR-T产品主要都使用经导管动脉输注给药TAI，这对医生根据肿瘤定位和不同肿瘤块浅表面的判断有比较大的挑战。

　　其次，T细胞如何能浸润肿瘤，肿瘤块本身有较高的内压力，并且血管狭窄且非常复杂。这对任何T细胞和较大的蛋白进入肿瘤块都是一个物理障碍。T细胞使用粘附分子来将自己粘附在肿瘤上，然后利用酶溶解肿瘤基质使其通过肿瘤块，进入癌细胞。

　　再者，多种可溶性信号因子可抑制T细胞杀伤活性，例如调节性T细胞和肿瘤细胞分泌转化生长因子β（TFGβ），可通过预处理消融Tregs将其消融，因Tregs也表达NKR配体，所以可以通过NKR CAR-T细胞将其消除。Juno还改造了CARs使其分泌IL-12，以模拟免疫攻击SPEAR技术（Adaptimmune）将可溶性TFGβ受体基因添加到修饰的TCR细胞，以阻断TFGβ的抑制活性。

　　还有，实体肿瘤内部供血不足，氧气水平低，这会损害T细胞功能。 低氧还会导致非常酸性的局部环境，再次对T细胞产生敌意。

　　抗原的选择中美对比

　　目前用于实体瘤的CAR-T临床试验都处于早期，主要看其安全性，可以从抗原的选择上看CAR-T在实体瘤的研究方向。

　　从机构看，美国多为药企，中国多为医院。

　　从适应症看，脑胶质瘤、肝癌、胃肠道癌、卵巢癌为各种抗原都主要追逐的适应症，特别是肝癌和胰腺癌多年没有突破性进展，大量的临床试验有效性和安全性数据可能会加快抗原在各种适应症探索的脚步。

　　从抗原上看，EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule，上皮细胞粘附分子）靶点仅有中国机构在开发，mesothelin是目前两国都最热门的靶点。

　　目前不少试验进行免疫检查点单抗与CAR-T细胞治疗的联用，癌症细胞表达的检查点配体会阻止T细胞激活。