CD47检查点抑制剂ALX418获美国FDA两个快速通道资格

　　ALX Oncology是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，致力于开发阻断CD47检查点机制的创新疗法，癌细胞利用这种机制来逃避免疫系统。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其先导候选药物ALX148两个快速通道资格认定（FTD），用于一线治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，以及二线治疗HER2阳性胃或胃食管交界（gastric/GEJ）腺癌患者。

　　快速通道资格（FTD）旨在加速针对严重疾病的药物开发和快速审查，以解决关键领域严重未获满足的医疗需求。实验性药物获得快速通道资格，意味着药企在研发阶段可以与FDA进行更频繁的互动，在提交上市申请后如果符合相关标准则有资格进行加速审批和优先审查，此外也有资格进行滚动审查。

　　FDA授予ALX148 FTD是基于一项开放标签、多中心I期临床试验的数据。数据显示，在先前接受含铂化疗病情进展、尚未接受免疫检查点抑制剂（检查点抑制剂初治）的HNSCC患者中，ALX418与Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）联合治疗的客观缓解率（ORR）为40%。此外，在先前接受过至少一种抗HER2治疗方案病情进展的胃/GEJ癌症患者中，ALX418与曲妥珠单抗（trastuzumab）联合治疗的ORR为21%。

　　ALX Oncology首席医疗官Sophia Randolph博士表示：“FDA授予ALX148快速通道资格认定，这是对公司I期临床试验中有疗效数据的重要认可。这一资格认定反映了ALX148在治疗HNSCC和HER2阳性胃/GEJ癌症患者方面的一个重要进展。我们对I期临床试验的初步数据感到鼓舞。我们期待着与FDA密切合作，为癌症患者开发ALX148。”

　　CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的糖蛋白，通过与肿瘤吞噬细胞表面SIRPα连接释放“别吃我”信号，阻止巨噬细胞吞噬作用。

　　ALX148是新一代CD47髓样检查点抑制剂，这是一种静脉输注给药的融合蛋白，由2个SIRPα的工程化高亲和力CD47结合域连接至一个人免疫球蛋白非活性Fc域构成。ALX148与天然的SIRPα相比，对CD47的亲和力显著提高。

　　ALX418的关键特征包括：（1）ALX418以高亲和力结合CD47，抑制CD47-SIRPα信号通路；（2）ALX418的Fc域经工程化突变失活，消除了对Fcγ受体的结合作用，可最小化其他CD47阻断剂观察到的血液学毒性作用；（3）ALX418的分子量是抗体的一半，因此能够实现线性的药代动力学，并以大约是抗CD47抗体一半的剂量实现完全的CD47靶标占位（target occupancy）。

　　ALX418的作用机制：（1）巨噬细胞吞噬作用是由CD47-SIRPα信号（一种抑制性信号）和Fc受体参与（一种积极的信号）调节，ALX418（阻断CD47）与抗癌抗体（结合Fc受体）联合用药，可最大程度地激活巨噬细胞，清除肿瘤细胞；（2）ALX418可增加炎性M1肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与抑制性M2 TAM的比例；（3）ALX418可激活树突状细胞（DC），增强T细胞的交叉启动，包括CD8+细胞毒性T细胞。

　　在临床前模型中，ALX418可阻断CD47，并通过Fc依赖和非依赖机制，安全地增强检查点抑制剂和抗癌靶向抗体的活性。因此，ALX418可桥接先天和适应性免疫，来激活多种类型免疫细胞对抗癌症。目前，ALX148正在广泛的肿瘤类型中进行临床开发，以最大限度地发掘抗癌治疗潜力。