CELL：已证实！新冠病毒可引发ADE效应群体自然免疫破产

　　当地时间5月24日，CELL期刊发表了一篇来自日本大阪大学的关于新冠病毒ADE效应的研究，确定了新冠病毒感染后存在抗体依赖性增强（Antibody-dependent Enhancement，ADE）效应，使得去年疫情早期即备受关注和争议的这一议题有了确定答案。

　　CELL最新刊出的关于新冠病毒ADE效应的论文

　　意料之中，靴子落地

　　去年年初，新冠刚起，便有研究者指出，需要警惕这一轮全球大流行发生ADE，理由有二：第一，西班牙大流感很可能发生过ADE效应；第二，冠状病毒家族发生ADE效应的病毒相当多：包括本世纪初流行过的SARS。由于ADE效应没能解决，SARS病毒的疫苗至今没有获得突破。呈现高致死性的MERS病毒也被发现会出现ADE效应。

　　2019年袁国勇团队发表的SARS疫苗论文，实验组猕猴发生ADE，疫苗实验失败

　　ADE的全称是antibody dependent enhancement，直译为抗体依赖性增强，指的是病毒通过效应不够的抗体获得感染效果的增强。这并非是病毒本身增强的意思，而是相当于本来应该抵抗病毒的抗体由于某些原因，不但不做抵抗病毒的先锋，反而为病毒带路开门，甚至让病毒进入原先无法进入的细胞，或者因此干扰和改变免疫细胞的工作状态等等，导致感染者病情加重。

　　这种情况很可能发生在感染过病毒之后，产生了抗体，然后再次感染病毒的患者身上。

　　今年年初，发生在巴西玛瑙斯的第二波感染和死亡狂潮，就被许多研究者怀疑为发生了ADE——通过各方测试发现，玛瑙斯在去年年中开始的第一波疫情中，已经造成了超过70%的人感染，即有70%的人通过自然感染获得了抗体。然而今年年初，第二波疫情在当地造成了比去年更加凶猛的致病和致死浪潮——大部分人携带抗体的情况下，病重、病死者反而更多了，怀疑发生ADE是合理的。只是由于拉丁美洲等地区条件所限，一直没有拿到决定性证据。

　　现在，确切证据终于来了。

　　想靠自然感染进行免疫可以休矣

　　大阪大学的这项研究，基本上是从分子学水平实锤了人体产生的新冠抗体会给新冠病毒“带路”，而且他们观测到这种功能受到抗体浓度的影响，抗体浓度越高，ADE越强。此外，他们发现，当出现这种效应的时候，新冠病毒对该个体的感染能力也会增强，同样也受抗体浓度影响。

　　与登革热病毒的ADE效果不同，本次研究观测到的ADE并不是通过与Fc受体结合而发生，这种非Fc受体依赖的ADE，虽然效力相对Fc受体依赖的ADE较低，但是由于不必通过Fc受体表达，它能够更广泛的发生。

　　论文给出的新冠ADE示意图，右边为发生ADE的情况，位于下方的新冠病毒更加容易与宿主ACE2结合，对宿主感染性更强

　　更重要的是，由于最近变异病毒较多，研究者紧跟病毒形势的发展，采用包含D614G位点的变异病毒进行了实验，结果发现，变异病毒——至少含有D614G位点的变异病毒，也吃这套，而且还比野生型更厉害……那么，让我们来看一看哪些变异株含有D614G位点——

　　惊不惊喜，意不意外，上表中全部在列的变异病毒都含有D614G，不论是B.1.1.7（英国变异株）、B.1.351（南非变异株）和P.1（巴西变异株）这三支“老牌劲旅”，还是“声名大振”的B.1.617（印度变异株），亦或者是新近“黑马”B.1.620，都含有D614G变异位点……

　　这波抗疫战争真的太难了，这简直“屋漏偏逢连夜雨”……

　　上图为野生型（WT）和含有D614G的变异毒株，在出现ADE时对ACE2结合能力的对比数据。左侧两个柱状为野生型的数据，右侧为含D614G变异株的数据，2490为可引发ADE的抗体结构亚型，同样能够引发ADE的结构亚型还有8D2、2210、2369、2582和2660，它们都以病毒的N端结构域（N-Terminal Domain，简称NTD）为目标。

　　如图，8D2、2490、2660、2210、2582和2396这几个结构亚型随着抗体浓度升高，使得新冠病毒与ACE2结合的水平升高，与之相对照2016和4A8则没有这样的随着浓度变化的ADE反应。

　　不过，研究者在进一步分析中指出，面对具体不同的毒株的情况下，这些结构亚型的功能和表现可能会出现个性化——有可能发挥免疫功能，也有可能积极与病毒结合，更多的针对不同变异株的大型临床研究将有助于弄清这些细节。

　　此外，研究者还发现，随着这种加强新冠病毒与ACE2结合的情况的发生，中和抗体出现了活性下降，但是，如果中和抗体水平足够高，这种现象又会受到抑制。研究者因此推测，在疾病早期，中和抗体水平较低的时候，ADE现象最可能影响疾病的进程。

　　最后，研究者进行了一个比较有意思的观察，他们发现少数健康人体内也带有新冠病毒抗体，而这些健康人携带的抗体并不都有能发生ADE的结构亚型，说明抗体本身也是个性化的。

　　另外，研究者指出，患者体内的中和抗体和这种能引发ADE的抗体的含量比例也是个性化的，可能中和抗体高，也可能ADE效应明显，因此使用康复患者血浆治疗的效果会非常不稳定。

　　不论怎样，想要靠自然感染来获得免疫这个思路可以放下了，想靠自然感染大多数人来获得群体免疫更是不可靠的途径——不光因为病毒会变异来个第二波第三波，ADE还会让第二波第三波更惨烈，如果碰上变异毒株和抗体上特定结构特别要好的病毒，可能引发难以控制的惨烈后果。

　　疫苗会引发ADE吗？

　　如果个体携带的抗体本身不具备引发ADE的结构亚型，则不会引发ADE。疫苗不一定会产生引发ADE的增强抗体，同时疫苗可以提高中和抗体水平，总体来说，疫苗对于疫区人员和高风险人员来说还是有利的。

　　同时，这次的研究发现也为将来预防二次感染提供了思路。

　　参考文献

　　1.Liu, Y. Soh, W.T. Kishikawa, J.-i.Hirose, M. Nakayama, E.E.Li, S. Sasai, M.Suzuki, T. Tada, A. Arakawa, A. Matsuoka, S.Akamatsu, K. Matsuda, M.Ono, C. Torii,S.Kishida, K.Jin, H. Nakai, W. Arase, N. Nakagawa, A.Matsumoto, M. Nakazaki, Y. Shindo,Y.Kohyama, M. Tomii, K. Ohmura, K. Ohshima, S. Okamoto, T. Yamamoto, M. Nakagami, H. Matsuura, Y. Nakagawa, A. Kato, T. Okada, M. Standley, D.M. Shioda, T. Arase, H. An infectivity enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies, Cell (2021). doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032.

　　2.Liu, L., Wei, Q. Lin, Q. Fang, J. Wang, H. Kwok, H. Tang, H. Nishiura, K. Peng, J. Tan, Z. Wu, T. Cheung, K. W. Chan, K. H. Alvarez, X. Qin, C. Lackner, A. Perlman, S. Yuen, K. Y. & Chen, Z. (2019). Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI insight, 4(4), e123158.https://doi.org/10.1172/jci.insight.123158

　　3.Gytis Dudas, Samuel L, Guy Baele,et al.Travel-driven emergence and spread of SARS-CoV-2 lineage B.1.620 with multiple VOC-like mutations and deletions in Europe medRxiv 2021.05.04.21256637.doi: https://doi.org/10.1101/2021.05.04.21256637