CancerCell专题：癌症表观遗传学

　　癌症中的基因调控与反调控一直是人们关注的热点，现在这一领域已经取得了很大的进展。Cell旗下的Cancer Cell杂志本月特别推出专题，推荐了四篇有代表性的癌症表观遗传学文章。

　　Vulnerabilities of Mutant SWI/SNF Complexes in Cancer

　　癌症基因组测序表明，染色质修饰蛋白在多种癌症中频繁突变。其中，染色质重塑复合体SWI/SNF (BAF)的突变特别普遍，存在于20%的人类癌症中。这些突变一般是功能缺失性的，并非直接的治疗靶标。因此人们的主要目标是鉴定突变造成的缺陷，并阐明其中的机制。这篇综述通过近年来的数据，展示了上述突变是如何引起SWI/SNF复合体异常，进而导致癌症相关缺陷的。另外，文章还探讨了在此基础上进行癌症治疗的可能性。

　　Gene Body Methylation Can Alter Gene Expression and Is a Therapeutic Target in Cancer

　　众所周知，启动子的DNA甲基化会沉默基因，这种表观遗传学修饰也是目前甲基化抑制剂的治疗靶标。实际上，基因体甲基化与基因表达正相关，不过人们还不清楚它们的具体功能。这项研究显示，甲基化抑制剂地西他滨（5-Aza-CdR）不仅能活化抑癌基因，还能下调过表达的癌基因，许多受到影响的基因与c-MYC调控的代谢过程有关。地西他滨的这种下调作用，是通过使基因体DNA去甲基化实现的。要恢复相关基因的高水平表达，需要DNMT3B介导的重新甲基化。由此可见，甲基化抑制剂也会影响基因体甲基化，使致癌性的基因过表达正常化。这项研究为人们直观展现了，基因体甲基化与转录之间的因果关系。

　　Reduced H3K27me3 and DNA Hypomethylation Are Major Drivers of Gene Expression in K27M Mutant Pediatric High-Grade Gliomas

　　近来，人们在大约50%的儿童高级别胶质瘤（pHGG）中鉴定到了两种频发突变：组蛋白变体H3.3中的K27M和G34R/V突变。在临床和生物学上，这两种突变代表着不同的pHGG亚群。其中H3.3 K27M突变的负面影响更大，会使抑制性的组蛋白表观遗传学标记（H3K27me3）全面减少。这项研究显示，H3.3 K27M突变会异常招募PRC2复合体，抑制建立H3K27me3的甲基转移酶EZH2。研究人员进行了染色质免疫沉淀、二代测序和全基因组重亚硫酸盐测序，他们发现H3K27me3水平下降和DNA低甲基化共同起作用，在K27M 突变的pHGG中激活基因表达。

　　The R882H DNMT3A Mutation Associated with AML Dominantly Inhibits Wild-Type DNMT3A by Blocking Its Ability to Form Active Tetramers

　　DNMT3A编码一种de novo DNA甲基转移酶，大约30%的正常核型急性髓系白血病(AML)都存在DNMT3A的体细胞突变。绝大多数这样的突变是杂合的，主要影响催化区域的R882（R882H最常见）。研究显示，与野生型（WT）相比，R882H DNMT3A的甲基转移酶活性减少了约80%。在体外混合WT与R882H DNMT3A，不会影响WT活性。但在细胞中共表达两种蛋白，WT的酶活性会受到显著抑制，难以形成活性四聚体。研究指出，R882H发生突变的AML细胞，de novo甲基转移酶活性严重减少，基因组中特定CpG区域的甲基化水平降低。