CancerRes：巨噬细胞分泌外泌体促进胰腺癌抵抗吉西他滨

　　吉西他滨通过终止DNA复制来抑制细胞生长的一种抗肿瘤药物，临床上用作晚期胰腺癌患者在氟尿嘧啶类失败后的二线用药，能够改善患者的生活质量，但胰腺导管腺癌会对吉西他滨产生抵抗。肿瘤相关巨噬细胞最近被证明能够促进癌细胞对吉西他滨的抵抗，但是这一过程的确切机制还不明确。

　　最近来自以色列Rambam医学中心的研究人员对胰腺导管腺癌抵抗抗肿瘤药物吉西他滨的机制进行了深入研究，并将相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Research上。

　　在这项研究中，研究人员通过一个胰腺导管腺癌的基因小鼠模型和电镜分析，发现肿瘤相关巨噬细胞通过分泌外泌体与肿瘤微环境交流，并且这些外泌体能够被癌细胞特异性捕获内化。研究人员将合成的dsDNA转入小鼠腹膜巨噬细胞中，再将细胞注射到胰腺导管腺癌荷瘤小鼠体内，发现原位肿瘤和肝转移灶内的dsDNA片段浓度比正常组织中更高。

　　研究发现巨噬细胞分泌的外泌体能够显著降低胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，无论是在体外还是体内实验中均如此。这种效应由外泌体中的microRNA-365所介导，miR-365能够通过上调癌细胞内三磷酸核苷酸的水平，诱导胞苷脱氨酶的表达，抵抗吉西他滨的作用。研究结果也证实miR-365能够诱导胰腺导管腺癌荷瘤小鼠抵抗吉西他滨的治疗作用，而miR-365的拮抗剂则可以恢复癌细胞对吉西他滨的敏感性。研究人员还发现缺失Rab27 a/b的小鼠无法分泌外泌体，因此对吉西他滨的应答显著好于野生型小鼠。

　　综上所述，这些结果表明巨噬细胞分泌的外泌体是胰腺导管腺癌抵抗吉西他滨的关键因素，阻断miR-365的作用可以增强癌细胞对吉西他滨的应答。