Cancercell揭示EGFR信号新机制

　　来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们，发现并绘制出了从前未知有关联的两个蛋白之间的信号网络，并证实打破这一联系可以在癌细胞起始点阻止它生长。这一研究发表在6月10日的《癌细胞》(Cancer Cell)杂志上。

　　领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症和肿瘤中心的洪明奇(Mien-Chie Hung)教授，其主要研究肿瘤机制及靶向治疗，是世界著名的肿瘤学权威，并且是EGFR2 (Her-2/neu)的主要发现者之一。洪明奇教授还是美洲华人生物科学会(SCBA)的发起者之一和原主席、以及世界著名癌症期刊Cancer Cell杂志的发起人。2002年成为台湾“中研院院士”。已发表SCI论文400余篇，其中Science、Cell和Nature 及子刊通讯作者30余篇。

　　在这篇新论文中研究人员报告称，发现了一个众所周知的癌症药物靶点：表皮生长因子受体(EGFR)与DNA复制第一步关键蛋白MCM7之间的联系。

　　论文的共同主要作者、此前任职于MD安德森癌症中心分子和细胞生物学系的黃姿璇(Tzu-Hsuan Huang)博士说：“MCM7过表达标志着细胞增殖，与胶质母细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌和食管癌等等存在关联。然而一直以来对于它的功能调控机制却并不清楚。”

　　黃姿璇说：“获得DNA复制执照(DNA licensing)是DNA复制的第一步，它实际上许可了DNA复制机器开始运作，MCM7对于这一步骤至关重要。EGFR信号可导致DNA合成和细胞生长，常常在人类癌症中发生功能失调。从前的研究并未显示MCM7的功能与EGFR信号存在关联。”

　　EGFR通过Lyn告知MCM7：推动癌症生长

　　在一系列的实验中，黃姿璇和共同主要作者、分子与细胞生物学系研究员Longfei Huo博士，以及同事们追踪了从EGFR活化到激活另一种信号分子Lyn，再到MCM7激活的信号传导级联反应。

　　EGFR和Lyn都是络氨酸激酶，它们均可通过磷酸化作用来激活其他的蛋白。研究小组发现，活化的EGFR使得Lyn磷酸化，转而Lyn又给MCM7标记上磷酸基团。研究人员发现三种作用都与人类肺癌和乳腺癌相关。

　　相比于乳腺癌低表达Lyn和MCM7的小鼠，乳腺癌高表达Lyn或MCM7的乳腺癌小鼠肿瘤体积要大2-3倍。

　　缩短患者生存的信号通路

　　“我们确定了这一信号通路与EGFR状态，以及乳腺癌患者的不良生存有关，”研究的资深作者洪明奇教授说。

　　通过对125名乳腺癌患者肿瘤的Lyn状态和120名患者的MCM7状态进行分析，研究人员证实Lyn或MCM7低表达的患者生存率大大提高。在这两种情况下，高表达Lyn或MCM7的患者生存期达75个月的为60%，而这些蛋白低水平表达的患者为80%。

　　洪明奇指出，靶向EGFR的药物往往随着时间推移变得不再有效，因此，Lyn提供了一个可能有效的EGFR下游靶点。并且这一信号网络有可能是导致EGFR抑制剂药物耐药的一条信号通路。

　　Lyn抑制剂药物正在开发中

　　洪明奇说， Lyn抑制剂已进入临床前以及早期阶段临床试验测试。由于它们还在研发当中目前还无法广泛获取。组合Lyn和EGFR抑制剂有可能提高对EGFR驱动癌症的疗效。

　　洪明奇说：“Lyn过表达有可能对于依赖于EGFR信号增殖的癌细胞至关重要。”其他的研究人员曾证实，对于不依赖于EGFR生存和生长的癌细胞，敲除Lyn 不会产生什么影响。