Cell光遗传学重要成果：三年颠覆一个旧理论

　　手机收到新消息你是不是一定要马上打开？看书学习的时候你有没有总在走神？这些在生活中很常见的行为，常常令人联想到强迫症和多动症。实际上，真正的疾病有着非常严重的表现。

　　强迫症OCD患者无法控制自己停止特定的行为，比如他们老是觉得自己手脏，总是反复洗手甚至能在水池边呆好几个小时。多动症（也称为注意缺陷多动障碍）ADHD则是另一个极端，患者无法持续做同一件事，往往坐立不安，做出毫无缘由的行为。

　　那么，这些患者为何无法控制自己的自主行为呢？七月二十一日，神经学家Rui Costa领导团队在Cell杂志上发表文章揭示了其中的关键机制。这项研究增进了我们对大脑疾病的理解，有助于找到更有效的治疗方式。

　　科学家们普遍认为，人类采取特定行动的过程取决于大脑中的两个神经回路：位于大脑基底神经节（basal ganglia）的直接通路和间接通路。“所有影响基底神经节的疾病（比如帕金森症、亨廷顿舞蹈病、Tourette's综合征）都有一些共同点，”Costa说。“这些患者都不能控制自己的行动。”因此他认为，强迫症和多动症也和这些回路有关。

　　抛弃过时的理论

　　过去的理论模型是这样描述这两个通路的：激活第一个通路触发行动，激活第二个通路抑制行动。2013年Costa在Nature杂志上首次发文对这个观点提出了挑战。自那以后，这个理论也受到了其他国家一些研究团队的质疑。今年四月，Costa团队还在Current Biology杂志上发表文章展示，这些通路并不总是相互竞争的，它们有时一同起作用促成不同的结果。

　　“这不是一个非黑即白的问题，”Costa表示。“现实从来都不会这么简单。”现在，他和同事提出了两个通路联合起作用的新模型，这个模型能够很好的解释实验数据。

　　六年来，研究人员一直在用光遗传学技术进行实验。这种技术可以在小鼠大脑中选择性激活不同的神经通路。研究人员训练小鼠通过按压杠杆八次来获得食物。随后，他们在小鼠执行任务的过程中激活直接或间接通路。

　　一票否决权

　　研究显示，干扰小鼠的直接通路会使其停止按压杠杆，“冻结”在原地。当间接通路激活的时候，小鼠会离开杠杆跑到其他地方去玩。似乎它们突然决定去干点别的，比如散个步什么的。

　　Costa指出，这些结果说明直接通路的作用是维持行动，而间接通路的作用是允许或防止行动转变。“我们看到的是，直接通路告诉动物行动应当继续执行，而间接通路负责批准或否决这一行动。”这些发现符合人们目前对基底神经节相关疾病的理解。“我们认为，在强迫症中直接通路过于活跃，促使行为不断重复。而多动症ADHD与间接通路的功能障碍有关。”

　　研究人员提出的新模型有重要的医学意义。举例来说，人们正在用L-Dopa治疗帕金森症。这种药物激活直接通路并且抑制间接通路，会使患者出现无法控制的重复行动作。而著名抗精神病药物氟哌啶醇（haloperidol）通过刺激间接通路起作用，会引起影响运动和认知能力的副作用。

　　“与其强力激活其中一个通路，还不如轻轻调节两个通路来治疗基底神经节疾病，”Costa说。“恢复两个通路之间的平衡可能是更有效的选择。”

　　光遗传学是神经学领域的革命性技术，诞生至今已经有十年了。该技术是将光敏通道蛋白添加到想要研究的神经元中，通过光照选择性开启这些通道，激活或者沉默目标神经元。光遗传学技术可以实现精确的时间和空间控制，是深入理解神经系统的有力工具，有助于探索神经元功能、神经元兴奋性、突触传递等问题。

　　前不久，北卡罗来纳大学的科学家们在光遗传学技术的基础上，开发了快速检测基因和蛋白质功能的强大工具。他们将光敏开关装到蛋白质上，然后在活细胞中用激光操纵蛋白质的移动和活性。这一重要成果发表在四月十八日的Nature Chemical Biology杂志上。

　　随着光遗传学技术的广泛应用，人们开始认识到这一技术中的种种局限，而这又进一步刺激了光遗传学的发展。Nature Methods以“Optogenetics: the age of light”为题，回顾了光遗传学近期取得的新成果，探讨了这一技术中存在的一些问题。文章指出，要完全发挥光遗传学的潜力，人们还需要更好的探针和光递送策略，对结果进行更谨慎的解读。

　　Nature杂志去年年底的一项研究指出，在错综复杂的大脑神经网络中，牵动一根线就会拆开好几个回路。可以说是牵一发而动全身。通过光遗传学技术或药物操纵大脑的神经回路，会出现误导性的现象，使人们得出没有根据的结论。