来自St. Jude儿童医院的科学家们发现,一种叫做AIM2的免疫系统蛋白在决定大肠癌的侵袭性中发挥重要作用。他们发现AIM2缺失可导致肠细胞失控性增殖。令人惊讶地是,他们还发现AIM2影响了肠道微生物群,似乎促进了预防大肠癌的“好”细菌增殖。由St. Jude儿童医院免疫学部Thirumala-Devi Kanneganti博士领导的这一研究小组,将她们的研究结果发布在了近期的《细胞》(Cell)杂志上。Kanneganti说,这些研究发现有可能会在大肠癌的预防、预后分析和治疗中获得重要的应用。
“由于在大肠癌患者中AIM2活性下降与预后不良有关,检测结肠镜检查取得的息肉中的AIM2表达水平,将之作为预后分析的生物标记物之一或许会有帮助,”Kanneganti说。
Kanneganti 和她的研究小组认为,通过治疗易感人群提高AIM2的活性及给予他们健康的供体细菌,或许有可能预防这一疾病或降低患病风险。“在大肠癌患者中,采用一些 疗法诸如干扰素来增加AIM2表达,或许可以抑制肿瘤进展。同时,将健康的微生物组或是一组‘好’细菌转移到疾病早期阶段的大肠癌患者体内有可能可以延长 生存期,”Kanneganti说。
癌症研究人员早就知道,在大肠癌患者体内常常存在AIM2突变。由其他研究人员完成的一项研究发现,超过一半的小肠肿瘤有AIM2突变。
论文的第一作者、Kannegant实验室博士后研究人员Si Ming Man博士说,然而AIM2在癌症机器中所起的作用不同于在细胞中已经确定的功能。众所周知,AIM2在免疫系统中的功能是检测入侵细菌和病毒,帮助向免疫系统发出“警报”来对抗它们。
“当我们发现肠道表达高水平的AIM2时,我们猜测这一基因有可能也对调控肠道健康起作用。这让我们对AIM2和大肠癌产生了兴趣。”
在小鼠实验中,科学家们采用一些化学物质触动了模拟大肠癌形成的过程。他们发现小鼠显示AIM2功能显著下降,证实了在大肠癌人群中的研究发现。他们还发现在用这些化合物处理经遗传改造AIM2功能下降的小鼠时,它们比正常小鼠形成了明显更多的肿瘤。
科学家们的研究还表明,AIM2独立于它的免疫作用,抑制了肠道干细胞群的异常扩增。与之相反,AIM2丧失作用会发动异常的干细胞增殖。干细胞是一类可以分化为成体细胞的未成熟细胞。这些细胞在肠道中不断增殖以替换老化和濒死细胞。
Man 说:“以往许多的研究表明,AIM2通过充当病原体感受器帮助了免疫系统。我们的研究第一次确定了AIM2对控制肠干细胞增殖起作用。由于我们发现了 AIM2在调控大肠癌中的一个新作用,证实它抑制了大肠中干细胞的过度增殖,这项研究工作真的令我们感到兴奋。”研究人员还精确探查了AIM2调控的特异 细胞机器。
他们决定调查看看AIM2的保护作用是否可能与肠道细菌有关,来自Kanneganti实验室和其他人的一些研究表明,与AIM2相似的微生物传感器促成了健康的肠道微生物群。确实,比较正常和AIM2缺陷小鼠中的肠道细菌显示出了两类小鼠不同的“微生物景观”。
为了测试肠道细菌是否有可能影响了大肠癌的进展,研究人员让正常和AIM2缺陷小鼠住在一起,使得它们彼此交换了肠道细菌。科学家们发现AIM2缺陷小鼠中肿瘤显著下降,而正常小鼠的肿瘤增加。
Man 说:“这或许表明了,转移野生型小鼠的一些‘好’微生物群来替代AIM2缺失小鼠的‘坏’微生物群可以增强对抗大肠癌。我们认为这一研究发现具有重要的临 床相关性,因为只需通过给予‘好’微生物群,我们有可能就可以预防或延缓人类大肠癌的进展,尤其是对于那些携带AIM2基因突变的患者。”
Kanneganti说:“对于AIM2在控制干细胞增殖和维持健康肠道微生物群中所起的作用,我们还只是了解了一些皮毛。AIM2确切是如何发挥这两种功能的,是一个应该去追寻的令人兴奋的研究领域。”
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