Cell子刊揭示出人意料的自噬机制

　　生物学家早在七十年前就知道细胞是如何合成蛋白质的，但直到现在才开始了解细胞如何处理蛋白质废物。细胞的垃圾处理系统有两种：处理一般垃圾的蛋白酶体和处理较大垃圾的自噬体。

　　人们普遍认为，自噬体并不像蛋白酶体那样有选择性。但华盛顿大学Richard Vierstra教授及其同事Richard Marshall之前发现，非饥饿状态下的自噬也受到了严格的调控。他们2015年的研究显示，模式生物拟南芥用一系列标签和桥接受体（bridging receptor）控制进入自噬体的物质。

　　现在他们在Cell Reports杂志上发表新文章指出，同样的通路也存在于酵母等真核生物中。当然，不同生物使用的桥接受体并不相同。值得注意的是，这个通路涉及了多种神经疾病，比如亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默症、帕金森病和ALS。

　　在自噬过程中，细胞将“垃圾”封在一种囊泡中，随后与装满了酶的液泡或溶酶体融合，使“垃圾”得到彻底分解。2015年Marshall和Vierstra向人们展示，如果在拟南芥细胞中杀死蛋白酶体，蛋白酶体很快就会装上泛素链。随后，一种桥接受体与泛素链结合，将其拴在自噬体膜上。他们将拟南芥的桥接受体称为RPN10。这项新研究表明，酵母也具有这种桥接蛋白，只不过酵母的桥接蛋白是另一种蛋白Cue5。在亨廷顿舞蹈病中，损害大脑细胞的异常蛋白也具有能结合泛素的CUE结构域。

　　Marshall发现，蛋白酶体被杀死之后会先聚集在一起，然后再被细胞处理掉。细胞通常将出故障的蛋白质发往两个 不同的集结地：JUNQ和IPOD。引领蛋白质前往集结地的是分子伴侣。“我们通过文献得知IPOD聚集需要分子伴侣Hsp42。现在研究表明蛋白酶体聚 集也需要Hsp42，”Vierstra说。

　　“Hsp42感觉到蛋白酶体‘死亡’便将其带到集结地，在那里一种酶给蛋白酶体覆盖上泛素。Cue5受体能够识别这个泛素，并将其栓到自噬体的膜上，”他说。在酵母中Cue5和Hsp42共同形成了一个重要的监管机制，这对于维持健康活跃的蛋白酶体很关键。

　　研究人员在这项研究中开发了一个快速解析自噬通路鉴定其调控组分的简单方法。他们给蛋白酶体标记上绿色荧光蛋白 （GFP）。自噬系统吃掉一个标记有GFP的蛋白时，蛋白质会消失但GFP还在。因此游离GFP的积累代表着自噬的发生。Marshall等人就是这样快 速找到Cue5受体的。

　　自噬是一个在进化上（从酵母到人类）非常保守的生物降解程序，可以帮助细胞在多种生理条件下维持内稳态。前不久中科 院生物物理研究所的范祖森研究员领导团队发现，NK细胞发育和先天免疫需要FoxO1介导的自噬。这项研究显示，未成熟NK细胞（iNK）会出现很强的自 噬，这种自噬是NK细胞发育必不可少的。自噬缺陷会引起线粒体受损和活性氧（ROS）累积，进而导致NK细胞的凋亡。研究指出，自噬通过去除受损线粒体和 细胞内ROS，在发育过程中为NK细胞提供保护。

　　多能干细胞和体细胞在结构上有许多不同的，体细胞重编程为多能干细胞必然会涉及结构组成层面的细胞重塑。中国科学院 广州生物医药与健康研究院（GIBH）的研究团队经过多年努力，在体细胞重编程中阐明了细胞重塑、mTOR和自噬之间的关系。这一重要成果发表在 Nature Cell Biology杂志上，文章的通讯作者是GIBH的裴端卿研究员和秦宝明研究员。生物通有幸在第一时间采访了这一研究团队。

　　随着肿瘤的不断生长，癌细胞需要掠夺能量来支持自己的快速发展。自噬原本是细胞回收受损细胞器和蛋白的正常程序，这 种程序会被癌细胞利用满足它们与日俱增的能量和代谢需求。科学家们开发了一个小分子药物，可以特异性阻断癌细胞自噬的第一步，有效切断它们的补给线。这项 研究发表在去年六月的Molecular Cell杂志上。