Cell子刊揭示血癌重要表观遗传机制

　　来自Norris Cotton癌症中心的研究人员报告称，发现了区别血液干细胞和血癌的一条新机制，他们的研究结果发表在《Cell Reports》杂志上。

　　Norris Cotton癌症中心癌症机制项目联合主任、Geisel医学院遗传学副教授Patricia Ernst说：“化疗往往会造成机体正常血液干细胞损伤，这些研究结果是朝着这一目标——不损伤这些细胞的情况下杀死白血病细胞取得的一次重大进展。”

　　该研究将焦点放在了MLL1基因调控的一条信号通路上。组蛋白修饰是生物表观遗传中重要的调控机制之一，由组蛋白转移酶参与的组蛋白甲基化不仅对于造血干细胞的自我更新和维持起关键作用，并且可调节众多与白血病发生和发展有关的蛋白表达及活性。

　　MLL基因是trxG家族的重要成员。超过70%的儿童白血病可见MLL基因重排，成人急性髓系白血病（AML）患者约10%可见MLL基因重排。MLL的C端有SET结构域，该结构域具有H3K4甲基转移酶活性。

　　当MLL1基因受损时，它可以引起白血病，这种血癌常常发生于极年轻的患者身上。研究人员发现正常版本的MLL1基因控制了许多其他的基因，以这种方式维持了血细胞生成。

　　“当这一基因受损或断裂时，这种控制会发生混乱，导致正常血液细胞变为白血病细胞，”Ernst说。

　　在这篇新文章中研究人员发现， MLL1的甲基转移酶活性并非是造血干细胞维持和MLL-AF9 融合癌基因驱动的白血病形成的必要条件，而是与其伙伴基因MOF有关，MOF将小的“乙酰基”化学修饰添加到了MLL1控制的基因附近。这一乙酰基修饰充当了开启基因的一个开关。当这一功能遭到破坏时，MLL1无法维持正常的血液干细胞。

　　研究人员还发现一种因控制长寿而广为人知的基因Sirtuin1，对抗了MLL1将一些重要干细胞基因上的“乙酰基”修饰维持在适当量。相比之下，与MLL1相关的血癌失去了这种MOF-Sirtuin平衡，将不同的化学修饰放置在了导致白血病的一些基因上。

　　“研究结果表明，在某些白血病中联合Sirtuin1阻断药物和MLL1阻断药物既可以保护生成正常血液的干细胞，同时也可以杀死白血病细胞，”Ernst说。