Cell子刊：黑色素瘤的抗性机制

　　BRAF呈阳性的转移性恶性黑色素瘤会对靶标BRAF/MEK通路的药物治疗产生抗性，现在科学家们进一步明确了这一现象背后的机制，文章发表在Cell旗下的Cancer Cell杂志上。研究表明，在BRAF抑制剂的作用下，黑色素瘤会转变其代谢途径从而抵抗治疗。同时这项研究也为人们提供了，增强现有治疗方法有效性的策略。

　　“我们惊讶的发现，用BRAF抑制剂vemurafenib来治疗黑色素瘤细胞，会显著改变它们的能量生产方式，从而使这些细胞得以存活，”文章的共同通讯作者，麻省总医院MGH的David E. Fisher博士说。“目前用BRAF抑制剂治疗黑色素瘤是一大进步，能够使绝大多数患者的肿瘤收缩，帮助他们延长好几个月的寿命。但最终这些患者的疾病还是会复发，因此增强治疗效果及其持久性是很有必要的。”

　　恶性黑色素瘤是最致命的一种皮肤癌，在约半数的恶性黑色素瘤中，是BRAF基因突变引发了肿瘤生长。研究人员发现，用阻断BRAF活性的药物进行治疗，能够暂时停止肿瘤生长。而将BRAF抑制剂和靶标MEK的药物联合使用，能够增强和延长抗肿瘤效应，MEK是同一生长通路中的另一种蛋白。研究人员希望通过这项研究，解析BRAF抑制剂改变黑色素瘤细胞代谢活性的机制，并寻找其他潜在的治疗靶标。

　　细胞将葡萄糖转化为能量的一般途径是氧化磷酸化，这一过程依赖线粒体活性。许多癌细胞也会通过不涉及线粒体的替代路径产生能量分子ATP。MGH团队通过一系列实验展示，BRAF阳性黑色素瘤细胞中的BRAF活性高，会使转录因子MITF的表达减少，从而抑制氧化磷酸化。研究人员发现，MITF的产量减少，致使PGC1α蛋白的水平降低，而该蛋白负责调控线粒体生成及其功能。

　　研究显示，用BRAF抑制剂治疗黑色素瘤细胞，会提高MITF活性，增加线粒体数量，提高氧化磷酸化基因的表达。在这种情况下，肿瘤细胞转而通过氧化磷酸化来生产能量，以提高自身在BRAF抑制剂治疗中的存活能力。

　　“这些发现表明，结合线粒体抑制剂进行治疗，能够增强BRAF抑制剂对恶性黑色素瘤的治疗效果，”哈佛医学院的Fisher教授说。“现在研究者们已经发现了不少靶标线粒体代谢的小分子，目前我们正在分析线粒体拮抗剂与BRAF抑制剂特定组合的效果。”