Cell提出一个新“组学”：蛋白质代谢小分子互动组学

　　科学家们提出了一个新的“组学”——一个处理蛋白质和小分子之间相互作用的互动组学（protein-metabolite interactomics）。此前系统生物学家专注于基因组学或蛋白质组学，现在他们日益发现了蛋白质-代谢小分子之间相互作用的重要性。

　　基因组学针对的是生物体基因的系统分析，而蛋白质组学则关注的是一个生物单元中整套蛋白质。由苏黎世联邦理工学院分子系统生物学教授Paola Picotti领导的研究小组在现有“组学”的基础上提出了新概念：蛋白质-代谢小分子互动组学，他们首次系统性地分析和量化了所有蛋白质与代谢物（代谢小分子）在整个蛋白质组水平上的相互作用，并建立了它们之间的关系。

　　这一研究成果公布在Cell杂志上。

　　关键技术点

　　研究人员希望能揭示大肠杆菌细菌细胞中存在多少蛋白质和酶与代谢物相互作用。为此，他们采用了一种被称为有限蛋白水解（limited proteolysis ，LiP）的方法，并结合质谱分析。

　　他们首先从细菌细胞中提取含有蛋白质的细胞液。然后将一种代谢物添加到每个样品中，让其与蛋白质相互作用。最后，研究人员利用“分子剪刀”将蛋白质切成小块（肽）。这样总共检测了20种不同的代谢物，及其与蛋白质的相互作用。

　　当一种蛋白质与一种代谢物相互作用时，无论它是结合在蛋白质的活性位点还是附着于其它位点，蛋白质结构都会发生改变。之后“分子剪刀”将其从原来结构的不同位置切下，产生了不同的肽组。

　　接下来研究人员通过质谱仪，分析样品中存在的所有样品，并将获得的数据输入到计算机中，重建结构差异和变化，以及位置定位。

具体的结构变化

　　发现了数百个新的相互作用

　　相较于不同蛋白之间，或者蛋白与DNA或RNA之间的相互作用来说，科学家们对蛋白质-代谢小分子互作组的了解非常少，这项研究大大的增加了这方面的知识。

　　Picotti和她的研究小组通过上述的多个技术方法，发现了大约1,650种不同的蛋白质-代谢小分子相互作用，其中超过1400种是以前未知的。同时他们也发现了成千上万个可以结合代谢物的蛋白位点。Picotti说：“尽管大肠杆菌和相关分子的代谢研究得较多了，但我们成功地发现了许多新的相互作用和相应的结合位点。这证明了这种方法的巨大潜力。由此得到的数据将有助于识别新的调控机制，未知酶和细胞内新的代谢反应。”

　　结构变化调控活性

　　在这项研究中，研究人员还发现小代谢分子更喜欢结合在浓度不会随时间发生变化的蛋白上，并由此调节这种蛋白。这表明代谢物与蛋白的结合，以及蛋白质浓度的变化是细胞调节蛋白活性的两条互补途径。

　　蛋白可以被代谢物介导的结构变化相对快速地激活或失活。Picotti解释说：“这种结构变化可以更快地逆转”。从细胞的角度来看，这更为合理，因为采用涉及浓度变化的途径意味着细胞必须降解或重表达蛋白，这样会耗费更多的时间，精力和资源。

　　Picotti等人也证明了其实许多酶的选择并没有之前想的那么多：它们可以明显结合并通过化学改变几种不同的代谢物。

　　一种检测药物的新方法

　　制药业对这种新方法非常感兴趣，因为它可以用来测试药物与细胞蛋白的相互作用，并确定药物的靶点。研究人员可以分析这种药物与哪些蛋白，还有哪些位点结合，如何改变它们的结构，从而影响它们的活性。这将有助于促进和加速新药的检测和开发。

　　Picotti已经为该方法申请了ZL。Biognosys作为独家持有者，目前正利用这种方法代表制药公司测试各种药物。