Cell新文章揭示代谢的开关

　　来自加州大学旧金山分校的研究人员在新研究中确定了激活棕色脂肪细胞的关键。棕色脂肪细胞的主要功能是燃烧脂肪分子而非储存它们，这使得这些细胞成为了抗肥胖药物研究的焦点。

　　不同于小鼠和熊等其他哺乳动物，棕色脂肪在人体内燃烧卡路里生成热量的重要性只在近年来才受到重视。直到不久前人们都认为在人类棕色脂肪只存在于婴儿体内。科学家们现在知道了成人也拥有少量但重要的棕色脂肪沉积，而尤其困扰着日益增长的肥胖群体的白色脂肪在成人体内则更为显而易见。

　　棕色脂肪可被低温激活，且其他的研究表明诸如暴饮暴食等其他刺激也可以激活棕色脂肪。一旦被激活，棕色脂肪细胞基本上会将脂肪分子内的能量转变为热――这一过程被理解为是熊冬眠维持体温以及大量体表暴露的小型哺乳动物保暖的一种途径。

　　在10月12日的《细胞》(Cell)杂志上，加州大学旧金山分校生理学副教授Yuriy Kirichok与博士后研究人员Andriy Federenko以及加州大学伯克利分校的助理教授Polina Lishko博士发现一种蛋白触动了导致棕色脂肪细胞内脂肪燃烧的生物化学机制。

　　Kirichok说新发现表明找到一个分子能将这一机制维持在“on”的位置促进体内脂肪燃烧是有可能的。然而这一策略是否适用于控制体重目前还不清楚。

　　Kirichok说当前研究的焦点解偶联蛋白1(UCP1)长期以来为人所知是棕色脂肪产热能力的必要条件。这一蛋白只在棕色脂肪中激活，这种特异性使得它看似是一个很好的靶点，然而在脂肪细胞内对药物产生反应生成的的回路有可能证实是复杂的。

　　无论如何，在该研究中Kirichok开发和使用的技术应该证实同样适用于研究影响细胞内能量代谢的其他关键蛋白。

　　Kirichok 说：“低水平的棕色脂肪与肥胖相关，我们已经证实了脂肪酸如何直接附着UCP1，帮助破坏了线粒体跨膜电位，从而引起细胞燃烧更多脂肪生成热量来恢复这一电位。”

　　了解脂肪燃烧过程

　　每个细胞中都有称为线粒体的细胞器，作为细胞的发电厂通过称为氧化磷酸化的代谢过程将食物能量转变为细胞的首要燃料ATP

　　在氧化磷酸化过程中，来自脂肪酸的化学能源生成线粒体跨膜电压梯度，电压梯度的潜在能力随后用于生成ATP。

　　与置于你口袋中的9伏特电池可能通过硬币连接，电池被耗尽的同时产热相似，UCP1有点类似于短路降低了通常通过氧化磷酸化生成的线粒体跨膜电位。

　　相比于其他类型的细胞，包括白色脂肪，棕色脂肪更大程度上塞满了线粒体。丰富的线粒体导致了细胞呈棕色。然而在棕色脂肪线粒体中，ATP生成处于次要地位，UCP1分子嵌入这些细胞的线粒体膜内消除线粒体电位，驱动消耗脂肪，将其转化为热而非ATP。

　　为了探讨脂肪酸与棕色脂肪线粒体内UCP1之间长期以来令人迷惑的关联，Kirichok研究小组使用了一种称作“膜片钳”的高度改进技术版本追踪了电流。这一技术使得研究人员能够记录来自单个线粒体的电活动和电流。Kirichok 和Lishko过去利用这一技术鉴别了人类卵子受精过程中的一个关键事件。

　　Kirichok说人们知道UCP1消除线粒体电位的作用已有20年。此外，来源食物的长链脂肪酸长期已知是UCP1激活和产热的必要条件。然而一直以来并不清楚脂肪酸存在与UCP1功能的关联。

　　利用Kirichok改进的膜片钳技术，加州大学旧金山分校的研究人员能够直接地追踪不同实验条件下线粒体跨膜电流的改变，并推测生物化学上发生的事件。他们推论出UCP1并没有像通过带电粒子的简单通道那样发挥功能。相反，蛋白质捕获了脂肪酸，利用它们运输正电荷氢离子(质子)进入了线粒体。

　　Kirichok解释说随着越来越多的质子通过UCP1进入线粒体，线粒体内膜跨膜电位消除。需要另外数轮的氧化磷酸化和脂肪燃烧来恢复电位。在这一过程中热量产生。

　　棕色脂肪对冷产生反应的产热作用还涉及神经系统。神经递质分子去甲肾上腺素附着到棕色脂肪细胞表面的一种受体上，引发一连串细胞内事件，包括将来自食品的甘油三酯分解为UCP1所需的脂肪酸。

　　鉴于在维持细胞活力中的关键作用，线粒体日益成为了研究人员关注的焦点，他们好奇与线粒体在各种疾病中有可能是如何发生功能失常的。Kirichok说他打算继续利用膜片钳来研究如何控制线粒体中的能量和代谢。