Cell新文章：揭示囊性纤维化潜在治疗靶点

　　来自欧洲分子生物学实验室(EMBL)、德国雷根斯堡大学和葡萄牙里斯本大学的科学家们，发现了囊性纤维化的一个有前景的潜在药物靶点，并揭示了一大组从前未显示与该疾病相关的基因，还演示了一种新的筛查技术是如何帮助鉴别出新的药物靶点的。他们的研究工作发表在9月12日的《细胞》(Cell)杂志上，

　　囊性纤维化是一种由单基因CFTR突变引起的遗传性疾病。这些突变可引起各种器官出现问题，最为显著的是引起肺内层异常分泌浓稠粘液。这可导致复发性的危及生命的肺部感染，使得患者呼吸越来越困难。据估计，在欧洲每2500-6000名新生儿就有1人受累于这一疾病。

　　在囊性纤维化患者中，突变导致CFTR无法执行正常功能。这意味着，CFTR会丧失对一种叫做上皮钠通道(ENaC)的蛋白的控制能力。脱离 CFTR的控制，EnaC会过度活化，肺脏中的细胞会吸收过多的钠。随着水跟随钠进入到肺脏中，患者气道中的粘液会变得越来越浓稠，并且肺内层脱水。迄今为止科学家们已发现大概2000种CFTR突变，目前唯一可得到的、直接对抗囊性纤维化相关突变得到药物只对其中3%的携带一种特异突变的患者有效。

　　因此，如果你正在寻找一种更有效的方法来对抗囊性纤维化，那么找到一种治疗能够对EnaC起作用，而非尝试去纠正大量的CFTR突变似乎是一种好的选择。然而不幸地是，抑制EnaC的药物主要是研发用于治疗高血压，而并不能很好地转换用于治疗囊性纤维化，它们对于囊性纤维化的效应不能够持续很长时间。因此，EMBL、雷根斯堡大学和里斯本大学大学的科学家们开始着手寻找替代策略。

　　EMBL的Rainer Pepperkok 说：“在我们的筛查中，我们尝试模拟了一次药物治疗。我们尝试抑制一个基因，看看EnaC是否会受到抑制。”

　　从一个包含大约7000个基因的清单开始，科学家们采用遗传学结合自动操控显微镜系统地沉默每个基因，并分析了其如何影响EnaC。他们发现当受到抑制时有700多个基因导致了EnaC活性下调，其中包括许多过去无人知道与这一过程相关的基因。其中他们发现了一个叫做DGKi的基因。当他们在来自囊性纤维化患者的肺细胞中测试抑制DGKi.的化合物时，科学家们发现它似乎是一个非常有前景的药物靶点。

　　里斯本大学的Margarida Amaral说：“抑制DGKi似乎逆转了囊性纤维化的效应，但却没有完全阻断EnaC。事实上，抑制DGKi减少EnaC的活性，就足以使细胞恢复正常，而太多则会引起诸如肺水肿等其他问题。”

　　这些有希望的研究结果已经引起了制药行业的兴趣，并且研究人员也为DGKi作为药物靶点申请了ZL，他们热切期盼深入探索这一问题，寻找既能够强有力抑制DGKi且不会引发副作用的分子。

　　雷根斯堡大学Karl Kunzelmann 说：“我们的研究结果是令人鼓舞的，但目前还处于初期阶段。我们的细胞中具有DGKi，它是我们所需要的，因为我们必须确保这些药物不会引起身体其他部位的问题。”