Cell解开世纪之谜：青霉素究竟如何给细菌“致命袭击”

　　青霉素，这个在1928年发现的神奇药物，在几乎一个世纪后，它的工作机制依然是一个迷。它是最古老、应用最广泛的抗生素之一，攻击的构建细菌细胞壁的关键酶。细胞壁是细菌表面的网状结构，保护细胞的形状和完整性；一旦突破了这堵“墙”，细菌就会死亡，而我们也能从感染中康复。

　　故事本该是一个美好的结局，如果近几十年青霉素和其它抗生素的耐药性没有出现的话。这种耐药性的出现，严重危害了人类的健康。尽管目前科学家们在继续寻找新的抗生素，但是他们依然没能充分理解这些“老将们”究竟是如何工作的。

　　现在，哈佛医学院的微生物学和免疫生物学副教授Thomas Bernhardt和他的同事为这个故事续写了新的篇章。相关研究 结果发表在12月4日的《细胞》（Cell）杂志上。他们揭示了青霉素如何给细菌致命的袭击，有望为阻止细菌耐药性提供新途径。

　　该研究发现这些药物所做的不仅仅是简单的阻碍细胞壁的装配。Thomas Bernhardt说：“我们所用的一些最好的抗生素视乎有着同样的机制：它们不仅仅是抑制靶标酶的活性，还在改变这些靶标酶的活性，让这些靶标不管保留着什么样的活性，都是有毒的。我认为了解一种药物是如何工作的非常重要，但是这项研究也教我们从根本上了解细菌是如何建造细胞壁的。这样我们可以从中找到入口去干预细胞壁构建的过程。”

　　青霉素和一些类似的药物，一类β-内酰胺，是由真菌产生的天然抗生素，最后发展成了有效杀死细菌的方法。这些药物的作用机制是抑制细胞壁的形成。细胞壁的组装分为两个步骤：先是合成相关糖的新链，然后将这些链连接起来。β-内酰胺药物是通过阻断构建交叉连接（cross-links）的酶发挥作用。细菌的细胞壁不能有效的连接在一起，最终细胞破碎、死亡。

　　细菌-青霉素大战的基本框架大家是了解的，但是其中的分子细节却一直是个迷。究竟青霉素在阻断了交联过程后发生了什么最终才导致了细胞死亡呢？

　　为了得到问题的答案，Bernhardt和论文的第一作者Hongbaek Cho使用了一种青霉素的特定衍生物，该衍生物只靶向细胞壁组装过程中的一种酶。他们的秘诀是通过基因操作让他们所研究的大肠杆菌对这种酶可有可无。

　　让他们吃惊的是，就算青霉素靶向这种对细菌来说可有可无的酶，依然能够杀死细胞。去除这种酶可以对细胞完全没有伤害。然而，当它存在时，变成药物靶标后，细胞就会死亡。

　　研究人员发现，问题的根源是，药物不仅抑制了酶的活动，还让酶出现“故障”，使它的活性变成一种毒性。他们发现，细菌依然会产生新的糖链，但是由于连接的过程被阻断了，这些链会立即降解，从而形成了细胞壁建立和分解的无用循环。

　　这表明，细胞构建细胞壁用到了很多“分子机器”（molecular machines），药物只要打击其中的一个或几个就可以破坏完整的“生产线”。

　　青霉素是非常强大的，但是它很容易被反抗。当细菌细胞壁被瓦解后，它们会通过β-内酰胺酶（beta-lactamases）切割β-内酰胺分子进行反击。

　　了解青霉素是如何工作的同时，科学家们对细菌是如何启动它们的β-内酰胺酶来阻止青霉素也有了更多的了解。科学家们先前怀疑一种叫做Soluble Lytic Transglycosylase (Slt)的酶通过招募β-内酰胺酶对抗青霉素。现在，这项研究结果表明，青霉素导致细菌细胞壁构建和降解进入“无用循环”，从而细菌发出了警报信号，启动β-内酰胺酶的生产。

　　如果能够更加详细的了解Slt是如何招募β-内酰胺酶的，那么就可以找到阻止这种形式抵抗的新途径。Bernhardt说：“我们对细菌细胞壁合成过程了解的越多，就越能找到新的途径来破坏它。”