Cell解答长期生物学悖论

　　在细胞的内部，细胞核和细胞质间的通讯是通过持续不断地交换成千上万的 信号分子和蛋白质来介导。然而直到现在也尚不清楚，这种蛋白质往来运输是如何做到快速而精确，阻止传送不必要的分子的。通过结合计算机模拟和各种实验技 术，来自德国、法国和英国的研究人员解开了这一谜题。非常柔性且无序的蛋白可在十亿分之一秒内结合它的受体。

　　欧洲分子生物学实验室（EMBL）的Edward Lemke、海德堡理论研究所的Frauke Gräter，及法国让•皮埃尔•埃贝尔结构生物学研究所的Martin Blackledge共同领导了这项研究。相关论文发表在10月8日的《细胞》(Cell)杂志上。

　　蛋白质间可以互相识别。在活细胞中存在着许多不同的蛋白质，每个都非常特异性地只与其中的一部分蛋白结合，就像一片钥匙插入一把锁。但假如钥匙是完全灵活的，如所谓的固有无序化蛋白质( intrinsically disordered protein,IDP)那样则将会出现怎样的情况？

　　在这篇Cell文章中，研究小组通过高度跨学科合作，结合分子模拟、单分子荧光共振能量转移(FRET)、核磁共振(NMR)、停流光谱及细胞内颗粒追踪解决了这一问题。

　　出乎意料地是，他们发现灵活的意大利面条样的蛋白质可以很好地被多个蛋白识别，甚至可能比立体的蛋白质组件更好。它们可以在非常快速做到这点的同时仍然保留细胞所需的高度特异性。研究人员推测，事实上，这有可能是这些无序分子在进化高等的生物体中更为常见的原因。

　　研究人员以往猜测，当IDP“钥匙”需要结合它的锁时，它会重排自身变得较为坚硬，但Lemke实验室的实验则表明了另外的情况。Davide Mercadante说：“在EMBL完成的这些开创性的单分子实验则显示，受体与无序蛋白质之间的特殊互作没有刚性的迹象：灵活的蛋白质甚至在与受体结 合时仍然保持灵活。”这促使他在电脑上研究了同样的互作。

　　令人惊讶地是，结果表明IDP的高度灵活性确实帮助了结合它的锁——将蛋白质运输到细胞核中的核转运蛋白。模拟结果表明这种结合是超速的——比迄今 为止记录的所有这类结合都要快。“计算数据表明，我们有可能发现了一种新的超速结合机制，但我们花了三年时间来设计实验在实验室中证实这一动力学。最终， 我们得到了相当完美的匹配，”EMBL的Iker Valle Aramburu说。

　　这些研究结果现在可帮助理解一个长期存在的悖论：“细胞要存活，必须让一些分子不断地进出细胞核，”EMBL的Edward Lemke说：“我们的研究结果解释了所谓的运输矛盾——这种穿梭运输是如何做到如此快速而仍然保持特异性，使得不必要的分子无法通过保护我们基因组的这 一屏障的。”

　　新研究表明了，IDP表面上的许多结合基序构建出了一个高活性的表面，与极高速的锁定和解锁一起确保了有效的校对，同时使得受体能够快速通过充满了其他IDPs的孔。

　　Frauke Gräter说：“这有可能是固有无序化蛋白质识别的一种新范式。”由于人类细胞中大约30-50%的蛋白是无序的（至少在蛋白质的某些区域），这些结果还提供了理论解释极快速处理识别信息的机制——这对于细胞至关重要。