Cell证实二甲双胍不负神药之名

　　众所周知，素有神药之称的二甲双胍是2型糖尿病的一线药物，但有很多研究都发现它在抗癌抗衰老方面也有着不可思议的效果，以至于，关于二甲双胍的研究已经成了CNS等诸多权威期刊上的常客。

　　近日，来自英国MRC伦敦医学科学研究所、帝国理工学院和德国基尔大学的国际研究团队发表在《Cell》上的一项研究揭示了二甲双胍抗衰老的关键机制，阐明了营养素、药物和微生物组如何相互作用并影响宿主健康。换言之，二甲双胍能否抗衰老，关键还得看你吃了什么。

　　二甲双胍，已被证明可以延长几种生物体的寿命。然而，理解饮食、药物、肠道微生物组和宿主之间复杂且多方位的关系仍然是一个相当大的挑战。

　　研究通讯作者、MRC伦敦医学科学研究所的Filipe Cabreiro说：“由于二甲双胍的具体作用机制尚未明确，因此解开这种相互作用网络非常重要。”

Filipe Cabreiro

　　一种新筛选技术

　　Cabreiro及其团队开发了一种创新的高通量四向筛选方法，以更好地了解宿主-微生物-药物-营养素四大要素间的相互作用。他们将线虫与定植人肠道大肠杆菌的秀丽隐杆线虫（C.elegans）作为简化版宿主-微生物模型。因为线虫的肠道菌群与人类的类似，也是以肠杆菌为主，尤其是大肠杆菌。

C.elegans

　　研究发现二甲双胍改变了线虫的代谢和寿命，而且这些作用很大程度上受到饮食摄入营养素的影响。最重要的是，研究人员发现肠道细菌在介导这种现象中发挥了关键作用。

　　上述研究也解释了为什么二甲双胍对果蝇的寿命没有影响。该研究合著者Helena Cochemé说：“事实证明，果蝇的典型实验室食物富含糖分。在除去糖后，我们也观察到在果蝇中产生了积极的影响。”

　　细菌营养信号是微生物-宿主-药物相互作用的核心调节器

　　进一步分析表明细菌具有一种复杂的机制，使它们能够协调营养与二甲双胍信号，并相应地重启动自己的新陈代谢。由于这种适应，细菌积累了一种叫做胍丁胺的代谢物，这被证明是二甲双胍对宿主健康积极影响的关键环节。

图片来源：Cell

　　那么人类呢？

　　Cabreiro与基尔大学医学中心的Christoph Kaleta合作，研究在更复杂的人体微生物组中是否也可以观察到同样的结果。他们分析了与大量2型糖尿病患者和健康对照组的微生物组、营养素和药物相关数据。

　　Kaleta说：“通过16S rRNA分析建立他们的肠道菌组成，再分析膳食摄入模拟整个微生物代谢模型，我们就能预测出每个个体产生胍丁胺的能力。果不其然，我们发现二甲双胍的疗效与细菌胍丁胺生产能力的增强密切相关。服用二甲双胍的糖尿病患者产生胍丁胺的能力比未服用的要更高，甚至也比健康普通人更高。或许这就是患者反而比健康人长寿的原因。”

　　更重要的是，他们在欧洲几个独立的2型糖尿病患者队列中复制了他们的研究结果。此外，他们还发现最有力的胍丁胺产生菌主要来自埃希氏菌、拟杆菌、肠杆菌和柠檬酸杆菌菌属，二甲双胍治疗患者体内这些菌也更多。另外，肠菌代谢物乙酸和丙酸盐，则是胍丁胺合成的主要副产物。

Kaleta的数学模型。图片来源：Kiel University

　　Cabreiro说：“我们的高通量筛选平台为识别可利用的药物-营养-微生物组相互作用铺平了道路，通过有针对性的微生物组疗法改善宿主的健康与寿命。同时，这项研究结果有助于指导饮食指南或开发可用于增强二甲双胍有益效果的基因工程细菌。它们可以提供有价值的见解，表明二甲双胍治疗的2型糖尿病患者比非糖尿病患者更健康，寿命更长。