Cell重大成果：真正伤寒模型终炼成

哥伦比亚大学医学院CUMC的研究人员创建了首个真正的伤寒小鼠模型，有望大大推动伤寒感染的研究，帮助人们开发相应新疫苗，该文章即将发表在Cell杂志的网站上。

伤寒依旧是发展中国家的主要健康威胁之一，“疫苗是第三世界国家抵御伤寒疾病最实际的办法。不幸的是，目前的伤寒疫苗效果并不强，还有数百万人易受感染。我们的小鼠模型是首个真正的伤寒感染动物模型，为这一疾病的相关研究和疫苗开发提供了强力工具。”CUMC教授Sankar Ghosh说。

伤寒是由伤寒沙门氏菌Salmonella typhi感染引发的，这种疾病通过受污染的水和食物传播。伤寒是发展中国家的常见疾病，每年伤寒患者超过两百万人，其中二十万人会死于这种疾病。伤寒感染的症状包括：高烧、疲乏、胃痛、头疼以及胃口丧失。如果不用抗生素进行治疗，这种疾病可能延续一个月，死亡率约为12%至30%。目前两种伤寒疫苗的效率约在50%至80%之间。

由于小鼠和其他实验室动物对S. typhi有抵抗力，人们很难用它们来开发和测试新疫苗。而在这项新研究中，Dr. Ghosh及其同事解析了小鼠抵御S. typhi的机制，并成功建立了伤寒研究的小鼠模型。

有证据显示，小鼠抵御S. typhi的能力与关键免疫细胞（巨噬细胞和树突细胞等）表面表达的TLR受体（toll-like receptor）有关。这些免疫细胞是先天免疫应答的一部分，站在机体抵御细菌感染的第一线。研究人员选择主要研究TLR11有两个原因。其一，当S. typhi感染时，这一受体在胃肠道壁或上皮细胞中大量表达。其二，这种受体只出现在小鼠体内，人体中没有该受体。在此前的研究中，该研究团队还发现TLR11能够帮助小鼠抵御弓形虫Toxoplasma gondii的感染。

研究人员建立了缺乏TLR11受体的小鼠系，当这些小鼠遇到S. typhi时，它们发展出了类似伤寒的症状。研究人员还发现，接种热灭活疫苗能够使这些小鼠获得对S. typhi的免疫力。并且接种过疫苗的小鼠血液能够让未接种的小鼠也获得免疫力。

此前也有一些小型动物伤寒模型，但这些模型都存在重要缺陷。主要缺陷在于这些模型是嵌合体，在动物模型中混入了人类细胞。当这些动物被S. typhi感染时，只有人类细胞被真正感染。因此，这些模型不能反应出动物的真实免疫应答。此外，这些动物模型不能通过口服途径感染，只能进行全身性注射。研究人员指出，通常S. typhi需要突破肠壁然后再扩散开，而注射越过了必要的感染步骤，就无法测试疫苗的阻断能力。

研究显示，LR11通过识别并结合细菌的鞭毛蛋白起作用，研究人员正在进一步研究这是否与其他鞭毛细菌无法感染小鼠有关。敲除TLR11还可能构建其他致病菌的小鼠模型，这让研究者们非常兴奋。