Cell重要发现开启癌症疗法新思路

　　无论是树苗还是总统，每一个生物体都必须不惜任何代价来保护自身的DNA。但有关细胞区分自身DNA损伤及入侵病毒外源DNA损伤的机制却仍然是个谜。

　　现在，来自Salk研究所的科学家们发现了细胞反应系统区分这两种永恒威胁的一些关键细节。研究发现有可能帮助开发出一些新的癌症选择性病毒疗法，及解释衰老和某些疾病似乎为病毒感染打开了大门的原因。这项研究发布在8月27日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　论文的资深作者、Salk研究所副教授Clodagh O'Shea说：“我们的研究揭示出了区分细胞和病毒基因组中的DNA断裂，触发不同的反应来保护宿主的基本机制。这些研究结果还可以解释为什么衰老、癌症化疗和炎症可以让我们更加容易受到病毒感染。”

　　许多的因素（如辐射）可以导致我们的DNA发生断裂。这一研究小组详细描述了统称为MRN复合物的一组蛋白检测DNA和病毒断裂，通过组蛋白来放大反应的机制。MRN启动了多米诺效应，激活了附近染色体上的组蛋白，招募了许多的蛋白，在整个细胞内拉响了全体动员警报来帮助修复DNA。

　　如果细胞不能修复DNA断裂，它将会诱导细胞死亡——这种自毁机制帮助防止了突变细胞复制，由此阻止了肿瘤生长。

　　O'Shea 说：“有趣的是，即便是一个断裂也会向整个细胞发送信号，来停止细胞分裂和生长。这一反应阻止了细胞复制，因此细胞无法将断裂传递下去。”

　　而涉及到对抗DNA病毒时，Salk研究小组发现了一件有趣的事情：细胞反应系统以同样的方式开始（用MRN来检测DNA或病毒断裂），但在病毒感染的情况下却没有进一步发送整体警报信号。

　　通常情况下，一种常见的DNA病毒进入到细胞核中，开启一些基因来复制自身的DNA。细胞检测到这种未经许可的复制，MRN复合物会抓住并选择性中和病毒DNA，而不会触发阻滞或是杀死这一细胞的整体反应。

　　Salk研究所的研究人员说差异在于反应的强度，在DNA病毒情况下类似于发送了一条局部洪水警报的短信，而DNA断裂则如同全市的海啸警报。对病毒的MRN反应发生于局部，只选择性阻止了病毒复制。O'Shea指出，如果每一个进入的病毒引发同样强烈的反应，我们的细胞会频繁地停顿，这会阻碍生长。

　　当两种威胁都存在时，MRN将在DNA断裂处激起强烈的反应；于是没有MRN来响应病毒。这意味着病毒被忽视，细胞则响应了更强烈的警报。

　　O'Shea说：“要求MRN去感知细胞和病毒两种基因组断裂会造成深远的影响。当MRN被招募到细胞DNA断裂之处时，它不再能够感知新来的病毒基因组及做出反应。因此，响应细胞基因组断裂失活了宿主对病毒复制的防御。”

　　O'Shea说，这或许可以解释为何在一些导致高水平细胞DNA损伤的情况（例如，癌症、化疗、炎症和衰老）下人们更易受到病毒感染。

　　论文的第一作者、Salk研究所前助理研究员：“具有受损的DNA破坏了我们的细胞对抗病毒感染的能力，而拥有健康的DNA则可增强我们的细胞捕获病毒DNA的能力。研究结果表明，我们或许可以设计出一些选择性杀死癌细胞的病毒。”

　　O'Shea的实验室试图利用这一新知识来构建出一些在正常细胞中会遭到破坏，而在癌细胞中特异性复制的新型病毒。不同于正常细胞，癌细胞几乎总是具有高水平的DNA损伤。在癌细胞中，MRN专心忙于应对癌细胞中的DNA断裂，因而工程病毒可以潜行于细胞内不被发现。

　　“甚至在极早期癌细胞也具有高突变率和基因组不稳定性，因此你可以想象构建出一种破坏最早期病变，利用来作为预防治疗的病毒（延伸阅读：里程碑成果：人类癌症病毒免疫治疗首次大获成功 ），”O'Shea说。