CellMetabolism揭示乙酰辅酶A代谢在肝癌转移中的重要作用

　　代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一，在肿瘤细胞适应其生物大分子合成和快速增殖的需求过程中发挥关键作用。转移是肿瘤的另一重要特征，也是肿瘤患者致死的最主要原因。目前，肿瘤转移特异性特别是驱动肿瘤转移的代谢变化还知之甚少，这也是肿瘤代谢领域的研究热点之一。乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）是细胞内的关键代谢中间物，它不仅是多种分解代谢反应的产物，也是用于支持细胞生长和增殖的脂质分子生物合成的前体；另一方面，作为蛋白乙酰化反应的底物，细胞内乙酰辅酶A的水平与组蛋白乙酰化的动态关联，在表观调控中发挥重要作用【1】。已知细胞内乙酰辅酶A水平与许多重要生物学过程如细胞生长，细胞程序性死亡和自噬等密切相关。

　　2019年1月17日，复旦大学钦伦秀教授团队在Cell Metabolism杂志上在线发表了题为ACOT12-Dependent Alteration of Acetyl-CoA Drives Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Epigenetic Induction of Epithelial-Mesenchymal Transition的研究成果。这项研究证实了代谢酶酰基辅酶A硫脂酶12（ACOT12）的下调与肝癌转移及肝癌患者更差的预后密切相关。

　　研究显示，ACOT12是调控肝癌细胞乙酰辅酶A代谢的关键酶，ACOT12的下调可引起肝癌细胞乙酰辅酶A水平和组蛋白乙酰化水平的提高，进而通过表观激活TWIST2（肿瘤上皮间质转化转化中的重要转录因子）基因的表达，促进肝癌上皮间质转化（EMT）过程和肝癌的转移；最后研究人员在人肝癌组织及小鼠肝癌原位移植瘤模型中验证了乙酰辅酶A累积与肝癌转移的相关性以及ACOT12的表达与乙酰辅酶A水平、组蛋白乙酰化水平和TWIST2基因表达的相关性（下图）。

　　这项研究结果表明，ACOT12基因的表达水平可作为肝癌转移的预测指标，并为将乙酰辅酶A代谢关键酶ACOT12作为肝癌转移的干预靶标提供了理论基础；同时这项研究结果也提示，代谢物乙酰辅酶A水平的累积很可能是肝癌转移的驱动性因素。非常有意思的是，在最近一年多时间里，陆续有多篇研究工作在不同类型的肿瘤（包括乳腺癌，脑胶质瘤和前列腺癌）中报道了乙酰辅酶A可促进肿瘤侵袭转移的表型【2-4】。这些研究工作为从代谢角度认识肿瘤转移提供了新的思路，为肿瘤转移的预测和干预提示新的代谢指标和靶点。

　　据悉，复旦大学附属华山医院普外科主任/生物医学研究员双聘PI钦伦秀教授是此项研究的通讯作者，普外科鲁明博士为本文第一兼共同通讯作者，普外科朱文伟博士为本文的共同第一作者。该研究工作还得到了美国北卡罗来纳大学熊跃教授、复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、余红秀副研究员和申华丽副研究员、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员的指导和帮助。