CellRep：新研究表明HIV治疗“头几天”很重要

　　全世界每年有170万人感染人类免疫缺陷病毒（HIV），他们被迫终身接受抗逆转录病毒药物（ART）治疗或面临罹患致命艾滋病的风险。在全世界3790万HIV感染者中，有2230万人获得ART治疗，从而使得他们的寿命接近正常水平。但是，不幸的是，这类药物只能到此为止：它们不能到达HIV在内部潜伏多年的细胞。此外，它们的潜在长期不良反应仍然未知。

图片来自Cell Reports, 2019, doi:10.1016/j.celrep.2019.10.094。

　　尽管如此，HIV研究仍在稳步迈进，以帮助大量的HIV感染者。全球的HIV实验室正试图破解这种病毒的“秘密”并发现它的弱点，以预防或治愈这种病毒感染。在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔临床研究所的éric A. Cohen、Tram NQ Pham及其同事们鉴定出一种在早期阶段阻止HIV感染的方法。相关研究结果近期发表在Cell Reports期刊上，论文标题为“Flt3L-Mediated Expansion of Plasmacytoid Dendritic Cells Suppresses HIV Infection in Humanized Mice”。

　　脆弱窗口：关键的头几天

　　Cohen说：“与流行的看法相反，HIV并不那么容易传播。我们正在研究这种病毒的脆弱窗口，即在感染过程中可以削弱或攻击它的时刻。我们专注于这种病毒入侵之后的非常早期的阶段。”

　　HIV在传播时不会立即扩散到整个身体。它最初必须在局部增殖，主要在生殖器官组织中增殖。只有在这种最初的局部增殖之后，这种病毒才会扩散。在这种病毒有效地建立全身性感染之前，这种局部增殖提供了非常短的脆弱窗口。

　　免疫反应就像一场武装斗争：敌人渗透，身体自我防卫。病毒是入侵者，白细胞是试图坚守堡垒的战士。白细胞配有自己的“步兵单位”：淋巴细胞、吞噬细胞和粒细胞等。吞噬细胞群体具有一类更特殊的步兵单位，称为“浆细胞样树突细胞（plasmacytoid dendritic cell, PDC）”。这些较小的圆形细胞在身体中巡逻，专门从事病原体检测和抗病毒反应协调。换句话说，它们是举报人，通过这些举报可以启动整个防御过程。当它们检测到威胁时，它们会改变形状并产生称为树突的突起。Cohen解释说，“最重要的是，它们开始产生大量的干扰素，即一类触发其他细胞进入感染抵抗状态的蛋白。”

　　顾名思义，HIV优先靶向免疫系统：它攻击并削弱人体自身的防御能力，从而使得感染者对最轻微的感染都很敏感。一旦HIV侵入，这种病毒就会把PDC细胞清除掉，并阻止它们发出警报。Pham说：“这种病毒似乎并不能直接杀死它们，但是让它们消失的方式仍然未知。感染部位和整个身体中的PDC细胞丢失有助于建立感染。”

　　对抗HIV感染的人源化小鼠模型

　　Cohen说，“考虑到HIV对PDC细胞的影响，我们想知道如果在感染之前和感染期间提高PDC细胞的水平及其功能会发生什么。”为了测试这一点，这些研究人员使用一种称为Flt3受体配体的特殊蛋白来刺激人源化小鼠骨髓中的PDC细胞产生。这种啮齿动物经过基因改造后，携带人类免疫系统，以替代它们自己的免疫系统。因此，在受感染的人源化小鼠中，HIV的行为与人类宿主中的行为是一样的。

　　施用这种特定蛋白可在这些小鼠中维持高水平的PDC细胞，并产生一些惊人的结果：1）被感染小鼠的初始数量减少了； 2）延长了在血液中检测出这种病毒所需的时间； 3）血液中的病毒载量（也称为病毒血症）大大减少。 Pham指出：“我们观察到病毒血症降低了100倍。换句话说，维持高水平的PDC细胞可以抑制最初的感染。”

　　对疫苗设计的意义

　　这项开创性的研究还表明注射Flt3受体配体不仅增加了PDC细胞的丰度，而且还增强了它们检测HIV并在检测到这种病毒后产生干扰素的能力。

　　当然，HIV感染通常不会被注意到，在检测到病毒血症的时候，这已经有点太晚了。在这种背景下，Cohen和Pham的发现对于HIV的预防和潜在治愈非常重要。

　　Cohen说，“这些新发现对于HIV疫苗的设计至关重要，毕竟这类疫苗的基本目标是通过给免疫系统导入一种弱化的病毒来教会免疫系统自我防御。我们如今着重关注PDC细胞，以便在感染的早期阶段控制这种病毒的播种和增殖。”