Cell：对抗癌症的盟友

　　感冒病毒通常有一个坏名声，然而来自美国索尔克生物学研究所研究小组的新研究发现表明这些病毒也有可能是对抗癌症的一个有用的盟友。

　　腺病毒(感冒病毒的一种类型)通过形成分子工具(蛋白质)使得它能够劫持细胞的分子机器，包括与生长、复制和癌症抑制有关的大细胞机器。索尔克生物学研究所的科学家们鉴别了这些分子武器的构造，发现它们结合成长链(聚合体)形成了细胞内的一个三维网捕捉并制服了参与生长和癌症抑制的细胞哨兵。这些研究结果发表在10月11日的《细胞》(Cell)杂志上，表明了一条通过模拟病毒所采用的策略来开发癌症治疗的新途径。

　　该研究的领导者、索尔克生物学研究所分子与细胞生物学实验室助理教授Clodagh O"Shea说：“癌症曾经是一个黑匣子。打开这一匣子的钥匙揭示了小DNA肿瘤病毒蛋白与细胞肿瘤抑制复合物之间的相互作用。然而不知道它们攻击细胞所利用的蛋白质的结构，我们茫然不知这些小武器是如何战胜大得多的肿瘤抑制子的。”

　　O"Shea研究小组研究了腺病毒编码的一种致癌蛋白E4-ORF3，它可以阻止p53肿瘤抑制蛋白结合它的靶基因。被称作是“基因组的卫士”，p53通常是通过引起DNA损伤细胞(癌症的一个标志)自毁来抑制肿瘤。p53肿瘤抑制信号几乎在所有的人类癌症中失活，使得癌细胞能够逃避正常的生长控制。相似的是，通过失活p53，E4-ORF3蛋白使得腺病毒能够在人类感染细胞中不受限制的复制。

　　两年前，O"Shea发现E4-ORF3是通过失活帮助细胞自身抵御病毒的基因从而为腺病毒复制扫清道路。“它精确地构建了p53靶基因的压缩文件，并将它们压缩至无法再被阅读，”她解释说。

　　在细胞内E4-ORF3自组装成一个无序的、网状结构捕捉和失活不同的肿瘤抑制蛋白复合物。O"Shea实验室的博士后研究人员Horng Ou说：“E4-ORF3是不同寻常的。它不像任何已知的组装聚合体的蛋白以及在细胞肿瘤抑制信号通路中起作用的蛋白。大部分细胞聚合物和纤维形成均匀刚性链。E4-ORF3是病毒的瑞士军刀――它组装成高度灵活的东西。它能够将自身构建成各种不同的形状和大小，能够捕获和失活宿主细胞的许多防御物。

　　与来自加州大学圣地亚哥分校国家显微镜检查与成像研究中心主任Mark Ellisman领导的科学家研究小组合作，O"Shea课题组利用新技术揭示了E4-ORF3在细胞核中组装成的不寻常聚合体的超微结构。由于利用常规电镜实际上看不见这一聚合体，因此过去要了解它的超微结构是非常困难的。“你看到E4-ORF3聚合体弯曲、迂回、扭曲穿过细胞核。它似乎有一种重复模式，构造了一个模型捕获几种不同的肿瘤抑制子，并沉默p53靶基因。“

　　最初，E4-ORF3形成二聚体，只由两个亚基构成。在这种形式中，E4-ORF3很大程度上忽视它的细胞靶标。研究人员推测当E4-ORF3组装成一个聚合体，它会更积极地结合肿瘤抑制子。为了测试这一理论，他们从遗传上将E4-ORF3聚合体突变型与核纤层蛋白(lamin)相融合。Lamin 蛋白可组装中间丝为细胞提供稳定性和强度。他们证实lamin-E4-ORF3融合蛋白在细胞核中组装成了圆筒状的超结构，结合并破坏可抑制肿瘤的蛋白质复合物PML。

　　索尔克生物学研究所的研究结果可帮助科学家们开发出能够小分子，通过结合和破坏允许癌细胞生长和扩散的大型复杂细胞成分来摧毁肿瘤。了解病毒如何攻克健康细胞也可能帮助科学家们操纵肿瘤破坏病毒，提供一个新的有可能自我持续的癌症治疗。这样的修饰病毒将只破坏癌细胞，因为它们有可能只在p53肿瘤抑制子失活的细胞中复制。当癌细胞被破坏，它会释放额外的工程病毒拷贝，寻找并杀死已扩散至全身的其余癌细胞。

　　工程操作这些病毒需要使E4-ORF3蛋白丧失失活健康细胞中p53的能力，否则病毒可能会同时破坏健康细胞以及癌细胞。同时，E4-ORF3具有一些重要的功能，使得病毒能够首先复制，因此它不能完全被病毒兵工厂清除。因此，索尔克生物学研究所了解蛋白质精确结构、功能和相互作用的研究工作对于工程操作E4-ORF3能力被精确改良的病毒至关重要。