Cell：小果蝇又添大用途

　　生物通报道：人们曾经认为瘦素leptin这种代谢激素只存在于脊椎动物体内，然而最新研究显示果蝇体内也存在着这样的分子。瘦素leptin是一种营养感应器，它负责调节能量摄入与能量消耗并控制着食欲，因此引起了肥胖症和糖尿病研究者们的强烈兴趣。然而迄今为止，用于研究这一关键性激素的模型只局限于小鼠等复杂的哺乳动物。而这一新发现使果蝇有望成为肥胖症研究的基础模型，这将大大推动肥胖症研究的进展。

　　“Leptin是很复杂的分子，”文章第一作者，哈佛医学院发育生物学博后Akhila Rajan说。“这种激素在演化中获得了越来越复杂的功能。而我们此次在果蝇中发现的是分子极可能是Leptin最原始的形态。”该发现将于九月二十八日发表在Cell杂志上。

　　生物体要想在各种条件下保证正常功能，其生理系统必须要能维持稳定状态(或称“内稳态”)。能量平衡是很关键的内稳态机制，需要协调食物摄取、营养储存和能量需求之间的平衡。Leptin将机体的肪储存与卡路里摄入挂钩，由此来调节能量平衡，这种分子负责告知大脑“已经够了，别再吃了”。

　　早在十年前，研究人员就已经认识到果蝇脂肪组织分泌的分子代表着果蝇整个机体的营养状态。然而当时他们并不知道这些分子是什么，也不了解它们所传递信号的实质。由于果蝇的营养感知通路与哺乳动物很相似，Rajan认为这种信号分子也可能类似于人体内的Leptin激素。

　　研究人员预测了果蝇体内三个结构上与leptin相似的分子，其中之一就是Upd2蛋白。当Rajan敲除Upd2蛋白时，尽管果蝇的卡路里摄入量正常，但从代谢水平上看这些果蝇表现得像是挨饿了一样。

　　“只有当我们敲除的是一种营养感应器，这种现象才能够得到合理解释，”Rajan说。“如果你敲除了感知营养的分子，机体就会以为自己缺乏营养。阻断这种分子当然会引发类似饥饿的表现。”

　　进一步研究显示，确实处于饥饿状态的果蝇，其体内的Upd2水平会下调，而当它们获得了足够的营养时，Upd2的水平又会升高。这进一步证实，与leptin一样Upd2蛋白也是一种营养感应器。

　　随后，研究人员发现Upd2蛋白使用的神经环路与leptin所用的环路相似，leptin通过这种环路在在大脑和脂肪组织间传递着营养信息。当Upd2蛋白到达大脑后，它会调节胰岛素的分泌，告知果蝇应该储存营养或者将能量用于生长。

　　Rajan 及其同事还构建了完全缺乏Upd2的果蝇模型，并在Upd2基因所在的位置插入了人类瘦素基因。果蝇完全整合了这种哺乳动物的分子，并重新获得了正常的营养感知功能。“现在我们可以完全利用模式生物果蝇的遗传学优势来解决瘦素相关的复杂问题，”Perrimon说。“这对于那些在分子水平研究肥胖症的科学家们来说绝对是个好消息。”

　　有趣的是，leptin与Upd2的氨基酸序列完全不同。不过，这两种基因产生的蛋白质却有着许多结构上的相似之处。“文献上还很少出现这样的情况，”Perrimon说。Rajan将Upd2确定为果蝇的营养感应器，并揭示了其作用的大脑环路，下一步他将进一步研究这一分子作用的详细机制。