Cell：构建出可以研究人类小胶质细胞发育功能器官模型

小胶质细胞位于人类免疫系统和大脑的交汇处，是一种专门的大脑免疫细胞，在发育和疾病中发挥着至关重要的作用。尽管小胶质细胞的重要性是无可争议的，但对它们进行建模和研究仍然是一项艰巨的任务。

与一些可以在体外或非人类模型中研究的人类细胞不同，当将人类小胶质细胞从人脑环境中移除时，很难对它们进行研究。为了克服这一障碍，来自美国索尔克生物科学研究所的研究人员在一项新的研究中开发出一种类器官（organoid）模型，即一种模拟人体组织特征的三维细胞集合。该模型使得他们能够首次在人类来源的活组织中研究人类小胶质细胞的发育和功能。

此外，他们研究了患有巨头畸形自闭症谱系障碍（macrocephalic autism spectrum disorder, 在这种疾病中，患儿头围大于大于97%的其他婴儿）的儿童的患者源性小胶质细胞，以确定大脑环境是否会影响更具反应性的小胶质细胞的发育。这些研究结果强调了免疫细胞和大脑相互作用的重要性，并提高了对神经退行性和发育性疾病的理解，如自闭症谱系障碍和阿尔茨海默病。相关研究结果发表在2023年5月11日的Cell期刊上，论文标题为“An in vivo neuroimmune organoid model to study human microglia phenotypes”。

论文通讯作者、索尔克生物科学研究所的Fred H. Gage教授说，“在大脑环境之外，小胶质细胞几乎失去了所有的功能和意义。我们知道，如果我们找到了一种在类器官中复制人类大脑环境的方法来研究人类小胶质细胞，那么我们最终将有一种工具来研究健康和患病的大脑如何影响小胶质细胞以及健康和患病小胶质细胞如何影响大脑。”

类器官出现于大约10年前，已成为一种弥合细胞和人类研究之间差距的流行工具。类器官比其他实验室系统更能模拟人类发育和器官产生，使得科学家们能够在更现实的环境中研究药物或疾病如何影响人类细胞。大脑类器官通常是在培养皿中培养的，但由于缺乏血管、存活时间短以及无法维持不同的细胞类型（如小胶质细胞），大脑类器官在结构和功能上受到限制。

论文共同第一作者、Gage实验室前博士后研究员Abed Mansour说，“为了构建一种包含成熟小胶质细胞的大脑类器官模型以便我们能够对小胶质细胞进行研究，我们使用了一种新的移植技术来创建一种类似人类大脑的环境。因此，我们终于可以制造出一种人类大脑类器官，它具有协调人类小胶质细胞生长、行为和功能所需的所有特征。”

与之前的模型不同，这些作者构建了一种具有小胶质细胞和类似于人类大脑环境的人类大脑类器官，这最终使他们能够观察在整个大脑发育过程中大脑环境对小胶质细胞的影响。他们发现，一种名为SALL1的特征性蛋白早在发育11周时就出现了，用于确认小胶质细胞的身份并促进它们出现成熟时的功能。此外，他们发现大脑环境特异性因子，比如蛋白TMEM119和P2RY12，是小胶质细胞发挥功能所必需的。

论文共同作者、索尔克生物科学研究所副教授Axel Nimmerjahn说，“构建一种能够有效复制人类大脑环境的人类大脑模型是非常令人兴奋的。有了这种模型，我们终于可以研究人类小胶质细胞在人类大脑环境中的功能。”

随着这些作者对小胶质细胞的了解越来越多，大脑环境和小胶质细胞之间关系的重要性变得越来越明显，尤其是在疾病场景中。Gage实验室之前研究了来自自闭症谱系障碍患者的神经元，发现他们的神经元比正常的神经元生长更快，分支更复杂（Nature Neuroscience, 2019, doi:10.1038/s41593-018-0295-x）。通过这项新研究中开发的这种新的类器官模型，他们可以探究这些神经元差异是否改变了大脑环境并影响了小胶质细胞的发育。

为了做到这一点，这些作者比较了来自三名患有巨头畸形自闭症谱系障碍的人和三名患有畸形巨头的神经正常个体的皮肤样本中的小胶质细胞。他们发现自闭症谱系障碍患者表现出了他们之前注意到的神经元差异，而且小胶质细胞受到生长环境差异的影响。由于这种神经元依赖性的环境变化，小胶质细胞对损伤或入侵者的反应更强---这一发现可能解释了在一些自闭症谱系障碍患者中观察到的大脑炎症。

由于这是一项样本量较小的初步研究，这些作者计划在未来研究更多人的小胶质细胞，以验证他们的发现。他们还打算扩大研究范围，研究其他发育疾病和神经退行性疾病，看看小胶质细胞如何导致疾病发作。

论文共同第一作者、Gage实验室前博士后研究员Simon Schafer说，“我们决定自己构建大脑，而不是解构它。通过建立我们自己的大脑模型，我们可以自下而上地开展研究，找到自上而下开展研究时可能无法找到的解决方案。我们渴望继续改进我们的模型，解开大脑和免疫系统之间的关系。”

参考资料：

Simon T. Schafer et al. An in vivo neuroimmune organoid model to study human microglia phenotypes. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.022.