Cell：设计蛋白质抵御艾滋病

　　10年前，一些研究人员着手研究一种有着根本上区别的疫苗研发策略：如何“哄骗”免疫系统制造一类罕见而强大的广泛中和抗体（bNAb），其能消灭几乎每一个艾滋病病毒的变种。如今，3个不同的小组已朝着这个目标迈出了至关重要的步伐。艾滋病病毒之所以能战胜候选疫苗以及人体自身防线，是因为它变异得非常快，从而躲避免疫反应。

　　近日，在两篇在线发表于《科学》和一篇发表于《细胞》杂志的文章中，研究人员描述了在激发免疫系统制造bNAb的两种不同方法上取得的进展。尽管没有一种方法将直接促成艾滋病疫苗的研制，但它们极大地提升了信心：使正确的病毒片段（免疫原）以正确的顺序排列，能引导产生抗体的B细胞走上分泌这些全能型免疫系统分子的路径。“我们真的开始看到，合理的疫苗设计能发挥作用。”位于美国加州圣地亚哥的斯克里普斯研究所免疫学家Dennis Burton表示。他也是在线发表于《科学》杂志的两项研究的共同作者。

　　所有3项研究都试图逆转B细胞成熟的部分过程，因为该过程在罕见情况下会收获能产生艾滋病病毒bNAb的细胞。在一篇发表于《科学》的文章中，由来自斯克里普斯研究所的David Nemazee和William Schief领导的团队描述了如何利用特制的艾滋病病毒表面蛋白gp120片段推动成熟过程。两年前，他们在《科学》杂志上首次描述了这一理念。最新研究表明，这种纳米粒子确实能绑定到生殖系B细胞上，并使后者走上能够分泌具有指示bNAb特征抗体的成熟细胞之路。

　　抗体是一种Y形蛋白，在Y的每个“手臂”上都拥有被称为重链和轻链的部分。在从被感染者体内分离出的艾滋病病毒bNAb中，轻链的一个特定区域非常短。纳米粒子的免疫原会导致拥有缩短了的轻链区域的抗体出现100多倍的增加。“这个消息令人振奋。”国立卫生研究院疫苗研发中心主任John Mascola表示，没想到会出现这种结果。Schief表示，他的团队目前想研发一种不同的免疫原，以期给予一剂强化注射后，能在重链引发像bNAb一样的特征。

　　另外两篇文章的成果显示，另一种艾滋病病毒蛋白复合体或许能“诱骗”已经在制造bNAb的B细胞产生更多潜在版本的抗体。这种正在考虑的粒子是密布于艾滋病病毒表面的3种gp120蛋白的复合物。在其“天然的”形式下研究这种三聚物是一项巨大挑战，因为它在没有附着在病毒粒子上时便会分开。

　　 不过，来自纽约威尔康乃尔医学院的John Moore已经知晓了如何使类似天然形式的三聚物保持稳定。现在，Moore、同样来自威尔康乃尔医学院的Rogier Sanders和一个庞大的合作者团队将这些天然三聚物注射进兔子和猴子体内。正如他们在《科学》杂志上所报告的，由天然三聚物引发的抗体是有效的，而且至少在试管中消灭了艾滋病病毒的一个顽强分离物。不过，这项测试在其他实验室制造的三聚物中失败了。

　　下一步将研究首先注射一种不同的免疫原启动B细胞成熟过程然后注射三聚物是否会产生适用广泛且有效的抗体。发表于《细胞》杂志的文章显示，此类组合拳是有可能的。纽约洛克菲勒大学Michel Nussenzweig实验室培育出B细胞基因重组的小鼠，生成了表现出一些bNAb特征的抗体，而这和初始免疫原可能会做的事情类似。通过和Moore、Sanders、Schief合作，Nussenzweig发现，三聚物随后刺激B细胞产生了仍然拥有更多bNAb特征的抗体。

　　Mascola表示，最终gp120纳米粒子可能会充当最初的“引子”注射剂，督促正确的生殖系B细胞采取行动。随后可能给予一剂天然三聚物的注射作为进一步的强化。“一种成功的疫苗研制方法将既需要正确的生殖系信号，又要在某个时刻给予一些种类的三聚物免疫原使抗体成熟。”Mascola说，它们形成了一个平台的两部分。

　　还有，仍然没有人知道哪些免疫原能指引产生bNAb的B细胞完成这些艰难的步骤。“你不得不面对现实：并没有研制艾滋病疫苗的捷径。”Mascola说，“但我们应当重视所获得的任何成功，并且更好地前行。”