Cell：阻断致命癌症的免疫逃逸之路

　　来自威尔康奈尔医学院的科学家们报告称，他们发现卵巢癌关闭了作为对抗致命癌症第一道防线的免疫系统细胞。一种修复这些细胞抗病能力的治疗方法有可能提供了一个攻击这种癌症的强大新策略。每年有1.4万多名妇女因卵巢癌而丧命。

　　在6月11日的《细胞》（Cell）杂志上，研究人员发现卵巢癌开启了树突状细胞中的一个基因，导致这些细胞无法对肿瘤做出有效的反应。在临床前研究中，他们证实关闭XBP1基因，可以恢复树突状细胞的功能，触发对卵巢肿瘤的强大免疫反应。

　　“由于没有新的治疗策略，在过去的40年里卵巢癌的死亡率仍然很高。这项研究为我们提供了一种新方法——点亮了一盏希望之灯，”资深作者、威尔康奈尔医学院院长Laurie H. Glimcher博士说。

　　“利用我们免疫系统的天生能力来消除恶性肿瘤细胞，是自开发化疗以来最有前景的抗卵巢癌策略。我们期待开发出一些新的方法来解除卵巢癌中对保护性免疫反应的束缚。”

　　这些研究结果扩展了Glimcher实验室XBP1是癌症潜在致命弱点的研究发现。去年研究人员报告称发现，这一基因在尤其难治的致命肿瘤——三阴性乳腺癌的发生发展中发挥了关键作用。由于XBP1能够促进肿瘤细胞存活，研究小组猜测它可能也充当了抗肿瘤免疫的抑制子。

　　XBP1基因是内质网应激反应（又称作未折叠蛋白反应）信号通路的一个组成部分，这一信号通路使得肿瘤在丧失营养和氧气时能够生长和存活下去。

　　但是晚期卵巢癌不同于乳腺癌。在最早期阶段卵巢癌像乳腺癌一样是实体瘤，而随着它生长至腹膜腔范围内，它会变成浓汤样。近75%的卵巢癌就是在这一晚期阶段被发现。

　　癌细胞、树突状细胞和其他构成肿瘤微环境的免疫细胞混合漂浮在这一浓汤之上。由于与腹腔内的其他器官有接触，癌症可以很容易地扩散。

　　分析人类患者标本和来自疾病临床前模型的样本，Glimcher和研究小组发现卵巢癌促使肿瘤微环境中充满了有毒的活性氧分子，这些活性氧分子可以让定位在内质网的蛋白质变性。反过来，诱导了浓汤中的树突状细胞XBP1激活，导致了细胞内脂质分子累积。

　　论文的主要作者、威尔康奈尔医学院微生物学和免疫学讲师Juan R. Cubillos-Ruiz博士说，在维持树突状细胞健康的同时，XBP1还开启了一些基因阻断了树突状细胞刺激其他免疫细胞的能力。“树突状细胞通常会摄取抗原，将其呈递给T细胞。这一至关重要的过程使得T细胞能够去消灭肿瘤。”

　　这是第一次科学家们发现，XBP1可以关闭癌症中的免疫细胞功能。“我们现在正在设计可以抑制癌细胞和树突状细胞中XBP1活性的新型药物，这将会在让癌细胞对治疗敏感的同时恢复对它的免疫反应。”Cubillos-Ruiz说。除了一些实验研究，当前还没有采用免疫疗法治疗过卵巢癌。

　　在这项研究中，科学家们测试了一种策略：给小鼠注射纳米粒子，这些微聚体携带着一种可以沉默XPB1基因的遗传分子。树突状细胞检测到这些纳米粒子，将它们视作为入侵物吞噬到细胞中。一旦进入到细胞内，纳米粒子就会传送关闭XBP1的分子，使得树突状细胞能够告诉免疫系统去攻击癌症。“这些纳米粒子就像特洛伊木马一样发挥作用，释放出关闭XBP1的负载物，”Cubillos-Ruiz说。

　　“免疫治疗方法已在诸如黑色素瘤一类的其他致命性癌症中取得了成功，它有可能也会在卵巢癌中生成非常有益的效应。我们的研究表明树突状细胞中的XBP1激活驱动了原发性及转移性卵巢癌进展。我们相信，靶向XBP1应该会在抑制肿瘤生长的同时能够增强抗癌免疫。”