CellRes：重要信号通路对干细胞的双重调控

　　继去年8月，中科院上海生化与细胞所赵允和张雷研究组的研究人员获得生物体内一种重要的信号转导通路：Hedgehog信号通路作用机制方面的新成果后，这一研究组又再次在Cell Research上发表文章，发现了Hedgehog信号通路在果蝇精巢干细胞调控中发挥了双重调控机制。

　　中科院上海生命科学研究院生化与细胞所赵允研究员和张雷研究员为这篇文章的共同通讯作者，第一作者为张召博士，这一课题得到了国家科技部、国家自然科学基金委以及上海市的经费支持。

　　Hedgehog(Hh)信号通路作为生物进化史上最为保守的信号途径之一，控制了脊椎动物以及非脊椎动物众多发育过程中细胞的生长及分化。Hh信号通路的异常将会导致包括出生缺陷及癌症、肥胖在内的多种发育异常和生理性疾病。

　　越来越多的研究表明，干细胞和周围微环境间的相互作用对于干细胞干性的维持是非常重要的，不同的信号通路存在于干细胞和微环境中，共同决定了干细胞的命运。由于许多干细胞相关的调控机制无法直接在人体内进行研究，果蝇作为一种经典的模式生物提供了一个很好的研究工具。雄性果蝇的精巢内同时存在两种不同类型的干细胞：生殖干细胞(Germline Stem Cell，GSC)和成体干细胞(Cyst Stem Cell，CySC)，这两种不同类型的干细胞是如何被微环境所精确调控的分子机制仍不大清楚。

　　在这篇文章中，研究人员发现Hedgehog信号通路作为一个新的成员参与了精巢中不同干细胞的调控。Hedgehog配体由微环境中的Hub细胞分泌产生，被CySC接收并维持Hedgehog通路在一个合适的水平，从而直接决定了CySC的干细胞命运。这种调控机制与之前普遍报道的JAK-STAT信号通路是相互独立并行的。

　　与此同时，Hedgehog通路通过CySC能影响GSC中的BMP信号通路活性，调节GSC的干细胞命运。从整体上来看，Hedgehog信号通路活性的升高或降低都会导致GSC数量的减少，说明Hedgehog信号通路维持了整个精巢的稳态。

　　这项研究首次揭示了Hedgehog信号通路在果蝇精巢干细胞维持中发挥了双重功能，对于研究雄性精子发育的机制和干细胞科学有着重要的理论意义，未来的进一步深入研究有望为治疗男性精子质量下降和不孕不育带来新的策略和靶点。

　　此前这一研究组曾发现了Hedgehog信号通路信号传递机制：Hh浓度梯度信号所引发的Smo磷酸化水平的升高，能够通过Smo与Cos2之间的动态相互作用将Cos2/Fu复合物招募到质膜上，从而诱导Fu二聚化。二聚化的Fu通过自我磷酸化激活并进而磷酸化其底物Cos2与Sufu而将Hh信号传递至下游。这一过程将促使全长的转录因子Ci155由Cos2及Sufu动态解离出来并进入细胞核内启动目的基因的表达。