FDA批准“减肥神药”司美格鲁肽再获批，除了减肥还有妙用

　　2024年3月9日，美国FDA宣布批准诺和诺德公司的GLP-1类药物Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）的全新适应症——用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。Wegovy应与低热量饮食和增加运动锻炼结合使用。

　　此次获批，基于诺和诺德公司于2023年11月在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的3期临床研究结果，这项大规模临床试验显示，在45岁及以上肥胖或超重（BMI≥27）但没有糖尿病病史的人群中，每周1次2.4mg司美格鲁肽治疗，在超过3年时间里，他们主要心血管不良事件事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的风险降低了20%，平均体重减轻了9.4%。

　　FDA药物评估和研究中心糖尿病、脂质紊乱和肥胖部主任 John Sharretts 博士表示，Wegovy现在是第一个被批准用于帮助预防患有心血管疾病和肥胖或超重的成年人发生危及生命的心血管事件的减肥药物，这个患者群体有更高的心血管死亡、心脏病发作和中风风险。提供一种已被证明可以降低这种心血管风险的治疗选择是公共卫生的重大进步。

　　如今，肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖的发病率也在世界各国持续飙升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界有13%的成年人患有肥胖症。更重要的是，肥胖还会进一步引发代谢综合症并伴随各种并发症，例如2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症。

　　司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德公司开发的一款降糖药物，2021年6月，FDA批准了司美格鲁肽作为减肥药上市（商品名为Wegovy）。该药物是一种胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能够模拟其作用，减少饥饿感、减少饮食、减少热量摄入，因此在减肥方面效果突出。

　　除了在2型糖尿病和减肥方面的良好效果外，司美格鲁肽还被证明可显著降低糖尿病患者发生不良心血管事件的风险。但它是否能降低无糖尿病的超重和肥胖患者的心血管风险，尚不清楚。

　　2023年11月11日，诺和诺德公司联合克利夫兰医学中心等机构的研究人员，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了题为：Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes 的研究论文。

　　这项大规模临床试验结果显示，在45岁及以上肥胖或超重（BMI≥27）但没有糖尿病病史的人群中，每周1次2.4mg司美格鲁肽治疗，在超过3年时间里，他们主要心血管不良事件事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）的风险降低了20%，平均体重减轻了9.4%。

　　在这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验中，研究团队纳入了45岁及以上的既往有心血管疾病，且体重指数BMI≥27，但无糖尿病史的患者。患者按照1∶1的比例被随机分组，分别接受每周1次2.4mg司美格鲁肽皮下注射给药或安慰剂皮下注射。该临床试验的主要心血管终点是在至首次事件发生时分析中由心血管原因的死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风构成的复合终点，还评估了治疗的安全性。

　　该临床试验共纳入了17604例患者，其中8803例被分配接受司美格鲁肽治疗，8801例被分配接受安慰剂治疗。司美格鲁肽或安慰剂治疗的平均持续时间为34.2±13.7个月，平均随访时间为39.8±9.4个月。

　　结果显示，司美格鲁肽组的8803例患者中的569例（6.5%）和安慰剂组8801例患者中的701例（8.0%）发生了主要心血管终点事件（心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）（风险比为0.80）。

　　司美格鲁肽组223例患者（2.5%）和安慰剂组262例患者（3.0%）发生了第一项确认性次要终点心血管原因死亡（风险比为0.85）。由于心血管原因死亡的组间差异未达到分级检验所需的P值，因此未对其余确认性次要终点进行优效性检验。对于心力衰竭复合终点，司美格鲁肽组与安慰剂组的风险比为0.82，全因死亡风险比为0.81。

　　对于安全性，司美格鲁肽组患者的严重不良事件发生率低于安慰剂组患者。但司美格鲁肽组因不良事件停药的患者比例（16.6%）高于安慰剂组（8.2%），这一差异似乎是由于司美格鲁肽组患者的胃肠道症状发生率较高。在治疗期间，患者的恶心、呕吐和腹泻并不罕见，尤其是在开始治疗和剂量增加期间。

　　GLP-1受体激动剂被认为对2型糖尿病患者具有心脏保护作用。这项临床试验旨在确定司美格鲁肽（一种长效GLP-1受体激动剂）是否可降低无糖尿病史的超重或肥胖患者的心血管风险。在17604例BMI≥27且既往有心血管疾病但无糖尿病的患者中，采用2.4mg司美格鲁肽皮下注射，平均持续时间33个月，结果显示，相比安慰剂，司美格鲁肽可将心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合风险降低20%。

　　司美格鲁肽降低心血管风险的机制，可能包括减少过多异常体脂的生理益处以及减重之外的作用。在高BMI范围内减重不仅可改善血糖水平和传统心血管中等风险因子，还可减少可能导致动脉粥样硬化和心肌功能障碍的异位脂肪组织。血管周围和心外膜脂肪组织对血管内皮和心肌有直接的不良影响。此外，减少过多异常体脂可改善与肥胖相关的全身性促炎和促血栓形成环境。

　　值得一提的是，2023年8月25日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity 的研究论文。

　　这项3期临床试验结果显示，司美格鲁肽还对心力衰竭患者有益。具体来说，与安慰剂组相比，接受司美格鲁肽治疗一年的肥胖的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，体重减轻更明显，严重不良事件发生了更低。

　　该团队随后还在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial 的研究论文。

　　该论文进一步指出，在接受司美格鲁肽治疗的肥胖的射血分数保留的心力衰竭患者中，体重减轻幅度越大，心力衰竭相关症状改善越明显。司美格鲁肽改善了不同肥胖等级的患者的症状、身体受限和运动功能，还减轻了炎症和体重。