Hepatology：上海交大学等发现肝脏再生的潜在分子机理

　　肝再生对于肝切除术后肝功能的恢复至关重要。有限的再生能力以及残肝体积不足是肝切除术后肝衰竭的危险因素，导致小尺寸综合征。尽管炎症在控制肝再生方面发挥着重要作用，但其潜在机制仍不清楚。

　　2022年3月15日，上海交通大学顾劲扬及上海中医药大学孔晓妮共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“CCL5 confines liver regeneration by downregulating reparative macrophage-derived HGF in an FoxO3a dependent manner”的研究论文，该研究将 C-C 基序趋化因子配体 (CCL) 5 鉴定为肝脏再生的重要负调节因子。在活体肝移植的健康供体和 PHx 小鼠模型中，部分肝切除术 (PHx) 后 CCL5 水平升高。Ccl5 敲除小鼠在 90% PHx 后表现出改善的存活率，并在 70% PHx 后 36 小时增强肝再生。然而，与野生型小鼠相比，体外暴露于生长因子的 Ccl5−/− 小鼠的原代肝细胞没有显示出增殖优势。

　　流式细胞术分析显示，在 70% PHx 后，Ccl5−/− 小鼠中 Ly6Clo 巨噬细胞的比例显著增加。RNA 测序分析显示，与 WT 小鼠相比，分选的巨噬细胞 (CD11b+Ly6Clo&hi) 在 Ccl5−/− 小鼠中表现出增强的修复基因表达。从机制上讲，CCL5 诱导巨噬细胞趋向促炎 Ly6Chi 表型，从而通过 C-C 基序趋化因子受体 (CCR) 1 和 CCR5 介导的FoxO3a 途径抑制肝细胞生长因子 (HGF) 的产生。最后，在小鼠 PHx 模型中，CCL5 的阻断极大地优化了存活并促进了肝脏再生。

　　总之，该研究结果表明，通过 FoxO3a 途径增强修复性巨噬细胞的 HGF 分泌，抑制 CCL5 是改善再生恢复的一种有前景的策略，这可能会降低肝切除术后肝衰竭的死亡率。

　　原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，每年因癌症相关的死亡人数超过 800,000 例。部分肝切除术（PHx）是目前肝癌的主要临床治疗方法；然而，围手术期肝功能衰竭是最严重的并发症和主要死亡原因，其发生率为1.2-11%，与肝大切除术后的“小尺寸”综合征密切相关。

　　活体肝移植也需要在健康个体中进行 PHx，因此确保供体的安全至关重要。不幸的是，发病率和死亡率分别为 10-21% 和 0.18-0.5%，部分原因是残存功能肝体积不足。肝切除术后患者的恢复依赖于肝脏显著的再生能力，这是其中之一少数具有这种特性的器官。因此，迫切需要更好地理解 PHx 后肝脏再生的分子和细胞机制。

　　巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，它们的激活对于肝脏再生的启动至关重要。浸润的巨噬细胞可响应环境信号分化成两种亚型，即经典激活的促炎巨噬细胞 ( Ly6Chi) 和交替激活的修复性巨噬细胞 ( Ly6Clo)。前者通过分泌 TNF-α、IL-1β、IL-6 和 IL-12 加剧组织损伤，而后者可以通过免疫调节介质（如 IL-10、TGF-β1、IL-4、IL-13 和 VEGF-α）抵抗炎症并促进伤口修复。最近的研究表明，极化巨噬细胞产生的细胞因子可能调节肝切除术后的肝脏修复和再生。然而， Ly6Clo 和 Ly6Chi 巨噬细胞及其分泌的细胞因子在肝再生中的具体作用仍不清楚。

PHx后活体肝移植和小鼠模型的健康供体中CCL5水平显著升高（图源自Hepatology ）

　　CC 基序趋化因子配体 (CCL) 5，也称为 RANTES，通过结合跨膜 G 蛋白偶联受体 C-C 基序趋化因子受体 (CCR) 1、CCR3 和 CCR5，诱导白细胞迁移至炎症部位。CCL5由多种细胞类型表达，包括血小板、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞和子宫内膜细胞，并与急性肝功能衰竭、病毒性肝炎、纤维化、肝硬化、肝细胞癌 （HCC）和非酒精性脂肪肝等肝脏疾病有关。不幸的是，很少有研究调查 CCL5 在 PHx 后肝脏再生中的作用。

　　在这里，该研究在 PHx 小鼠模型中检查了 Ccl5 缺乏通过巨噬细胞可塑性调节肝细胞增殖、炎症消退和肝切除术后存活的影响和潜在机制。总之，该研究结果表明，CCL5 抑制可能是通过调节巨噬细胞极化来平衡肝脏再生过程中炎症和恢复的有前景的策略。