Illumina传奇（二）：基因组学领域的巨无霸

Illumina的圣地亚哥总部与硅谷的科技园有些相似。走廊上非常明亮，即使是雾天也不例外，空间宽敞可以供员工们工作、喝咖啡和自助用餐，不过食物并不是免费的，这在一定程度上证明了资源被有效利用。高层管理人员与其他人一起在隔间工作，没有专门的办公室。在deSouza担任CEO的第一周，他将行政楼层的隔间面积进一步缩小，以便更容易协作。高层人员也减少了日历上安排的时间，让任何人都能提出问题或建议。

Illumina不管是现在还是以前的员工都称赞他们的前任CEO Flatley，他们认为他保持了公司的“创新文化”，特别是公司增长到5,000名员工，年收入超过20亿美元。不过在2003年，也就是公司刚刚成立五年，它几乎没有获得利润，还面临一些资金充足的大公司的激烈竞争。

在Flatley做出购买Solexa的战略决策后，这一切开始改变。Solexa是一家英国生物技术创业公司，提出了一种“边合成边测序”的新颖方法。从2007年开始，Illumina的研究人员改进了核心技术，同时公司建立了一个全球分销网络。高管团队修改了一些流程，以便在多个地方快速开发新产品。

“当我们的人才、流程和产品开发战略结合在一起时，我们形成了这种令人难以置信的创新能力，”

Stuelpnagel回忆道。“这是一种创新的文化，在部分程度上被其他试图超越我们的健康偏执所推动。”五年内，许多当时的竞争对手离开或被收购，比如罗氏（它一度曾是一个潜在的买家）和Complete Genomics。

到了2009年，Flatley提出了一个想法，在现场设立一个联邦认证的实验室来测试新的硬件，展示新一代测序可以实现什么，甚至偶尔协助解决医学病例，从而获得优势。

为了向其他人开放全基因组测序，Flatley发起了一项名为Understand Your Genome Project（UYG）的消费者基因组推广行动，它提供比23andMe或Ancestry更深度的测序，（在这种情况下，需要医生处方）。参与者花费不到3,000美元，可了解他们是否耐受某种药物，如华法林，或是否带有基因突变，表明他们有可能患上乳腺癌或卵巢癌。Illumina参与UYG的全职遗传咨询师Erica Ramos表示，他们发现大约2%的人带有重要变异。“我们想要做的是在实践中提高对基因组学的认识，”她说。

开展DNA测序的内部实验室里放满了嗡嗡作响、大小不一的计算机。HiSeq X Ten大小就像办公室的复印机，每套仪器的售价超过1,000万美元。目前全球有35家客户拥有这些仪器，包括悉尼的Garvan医学研究所和马萨诸塞州的Broad研究院。他们有时被称为“X Ten俱乐部”。

一些低端仪器适合更有针对性的应用，它们像台式计算机那么大，主要销售给分子生物学家、病理学家和肿瘤学研究人员，价格在5万美元左右。

凭借出售给学术界、制药公司、生物技术公司等机构的仪器，Illumina已经占据了测序市场的70%以上。在担任CEO期间，Flatley在严格管理产品上建立了良好的声誉，最后高潮是在2014 Illumina宣布成为实现1,000美元的基因组测序的第一人。

“现在，Illumina在基因组学领域就像一个巨无霸，”23andMe的研究主任Joyce Tung在被问及Illumina的影响时这样回答。

“我还未遇到过Illumina以外的其他（测序）仪器，”由风投公司Andreessen Horowitz注资的基因组学创业公司Freenome的联合创始人兼CEOGabriel Otte补充说，“我的博士学位是基因组学。”

一些生物技术专家怀疑，在未来几年，随着价格进入稳定阶段，并有可能进一步下降，核心技术最终将被商品化。不过Flatley认为这为时尚早。“很长时间以后才会发生。”

如今，Illumina正面临来自赛默飞世尔科技的强有力竞争，这家位于马萨诸塞州的公司销售生物技术方面的一切产品，包括从反兴奋剂分析到转基因作物生产。Illumina不久以后将面临欧洲供应商QIAGEN的竞争，因为它正进入这个临床市场。在更多细分领域还有一些新兴的竞争对手，例如“长读取”测序技术的制造商，这些技术适用于查看一些导致癌症等疾病的染色体结构问题，以及检测一些短读取方法可能错过的遗传性疾病。

一个潜在的竞争对手是英国的创业公司Oxford Nanopore，它生产小型的便携式测序仪，据说能够提供实时报告，并在现场使用，包括国际空间站。Oxford Nanopore的技术是当核苷酸穿过微孔时，通过测量电流的改变而读取长链的DNA。批评家们认为这项技术缺乏准确性，但它在疾病快速诊断如寨卡病毒诊断等应用中展示出希望。

与我对话的十几名专家认为，Illumina不大可能在不久后被Oxford Nanopore或其他任何创业公司所淘汰。部分原因在于Illumina在研发上投入巨大，而一些生物技术创业公司如10x Genomics正在建立应用，以便增强Illumina测序仪所能收集的信息。另一个原因是，与之前的许多竞争对手一样，Illumina表示它很乐意通过诉讼来保持竞争力。

Illumina 2009年向Oxford Nanopore投资了超过1800万美元，2010年又投资了一定金额，但在今年早些时候，它向Oxford Nanopore提出诉讼，声称这家英国公司的技术包含了从其ZL中窃取的信息。Oxford Nanopore作出回应，并给美国国际贸易委员会写了一封信，声称这项诉讼类似于“限制智能手机的交易，因为市场上有大型机和台式机。”这家公司还告诉委员会，Flatley之前曾作为顾问，参与其董事会。一些外部观察家猜测，真正的斗争是Oxford Nanopore的技术是否有一天会取代Illumina，在测序市场提供硬件和服务。这场诉讼在8月和解。

其他人认为，这种诉讼在生命科学领域是常有的事。例如，当Illumina还是弱者的时候，它也曾被许多大型对手起诉。大型的生物技术公司面临股东的压力，希望扩大业务，并避免创业公司的竞争。

以它现有的地位，Illumina对几乎每一家基因组学公司来说亦敌亦友。即使在我采访的人中，也有一些人担心Illumina会侵犯其领地，但不愿意公开谈论这些。

“当Illumina进入临床市场，它正在开启一些艰难的对话，”Groberg说。

Illumina的准则之一是它不会与客户竞争，这是我在报道这个故事时反复听到的。不过，当谈及其在生殖健康领域的新商业冒险话题时，这个概念似乎被打破了。

2013年，Illumina以3.5亿美元收购了Verinata Health公司。这引起了业界的强烈反应，一位高管认为此举是“令人费解的”，因为在无创产前检测（NIPT）领域，Verinata是Illumina多个客户的直接竞争对手。无创产前检测是一种通过分析在母亲血液中循环的胎儿DNA的技术，可了解胎儿的染色体疾病。这个市场的规模预计达到10亿美元，每年出售近100万份检测。

我询问了Illumina首席商务官Christian Henry，收购Verinata的意图是否是成为其他NIPT供应商的主要竞争对手，其中一些供应商如Natera可是Illumina最大的客户。“我们在多大程度上与客户竞争，这是一个基本问题，”他谨慎地回答。

Henry强调，公司正在尝试“拿捏尺度”，避免直接销售给医生。相反，Illumina选择出售给那些希望使用设备的实验室或其他NIPT公司。不过，考虑到这个领域已经如此拥挤，并充满诉讼，也就不难看出为什么其他NIPT公司会感到威胁。“Illumina认为，它希望向所有实验室普及推广‘提供这些NIPT检测’的能力，但你可以跟随任何人，”Groberg补充道。