JNeurosci揭示帕金森病的最新遗传因素

　　帕金森病最严重的方面，可能并不是其使人衰弱的症状，而是使患者失去控制自己运动的能力。全世界有数百万人及其家人每天都遭受这种疾病的不良影响。然而，这种疾病的根本原因仍然是个谜。但现在，加州大学旧金山分校格莱斯顿研究所的科学家们发现，大脑中的两种蛋白之间的相互作用，能够加剧引起帕金森病的脑细胞或神经元的退化和死亡。这些研究结果，与传统观点形成了鲜明的对照，为开发靶定这种疾病难以捉摸的潜在机制的疗法，奠定了必要的基础。

　　在最近的Journal of Neuroscience杂志上发表的这项研究中，格莱斯顿的研究员Steve Finkbeiner博士实验室的科学家们，利用他们独一无二的机器人显微镜的强大力量，随着时间的推移，追踪单个神经元的生命期限。他们利用显微镜来研究各种神经退行性疾病，在这项研究中，他们的注意力集中在LRRK2——帕金森的最常见遗传因素。

　　科学家们早就知道，LRRK2基因突变能够导致LRRK2蛋白的错误折叠版本在神经元中积聚。流行的假说是：错误折叠的LRRK2蛋白，大大提高了一类称为激酶的酶的活性，而这种增加的激酶活性能够促使细胞的死亡。科学家们也注意到这样的事实：发生突变的LRRK2蛋白容易聚集到所谓的内含体(inclusion bodies，IB's)中，成为这种疾病进程的另外一个因素。

　　Finkbeiner博士是格莱斯顿的神经学研究副主任，同时也是加州大学旧金山分校的教授，他说：“因此，研究人员使用IB's的出现和激酶活性的提高，作为测量LRRK2蛋白有害副作用的标尺，而不是直接测量LRRK2蛋白水平。但是我们不相信这些是细胞死亡的主要原因，所以我们决定要仔细查看在细胞内发生了什么。”

　　在研究被定义为神经元退化和死亡的神经退行性疾病(如帕金森病)时，传统的工具通常只允许研究人员在群体水平上追踪神经元死亡。但是，Finkbeiner博士的革命性显微镜，使研究人员能够追踪成千上万的单个神经元的生命，为我们理解“在细胞生命期限内，是哪些事件在细胞死亡中发挥作用”提供了最明确的观点。

　　研究人员产生了两种来源的神经元：一种来自具有LRRK2蛋白突变的遗传改造小鼠，另一种是源自LRRK2相关的帕金森病患者皮肤细胞的人类神经元。然后，他们随时间的推移来追踪这些细胞，检测LRRK2蛋白突变的发展和这种发展如何引起了细胞死亡。

　　本文的第一作者、格莱斯顿的研究科学家Gaia Skibinski博士说：“有趣的是，我们发现，无论是IB's还是激酶活性，都不是引起神经元死亡的细胞毒性的直接原因。相反地，细胞死亡的根本原因，似乎与LRRK2蛋白突变的弥散性积聚有直接关系。”

　　但是，当研究小组更加紧密观察这些神经元的生命时，他们发现了一些有趣的事情：在LRRK2蛋白和α-突触核蛋白(α-synuclein，长期以来被认为是与帕金森病相关的另外一种蛋白)之间存在一种独特的相互作用。研究表明，具有LRRK2蛋白突变的帕金森患者，经常表现出α-突触核蛋白的异常聚集。但是直到现在，这两种蛋白之间关系的确切性质尚不清楚。

　　Skibinski说：“重要的是，我们发现，在大鼠和人类细胞模型中，去除α-突触核蛋白能够减少LRRK2蛋白突变引起的细胞死亡。当我们仔细观察时，我们发现，α-突触核蛋白的损失，引起了LRRK2蛋白的直接下降。”

　　该研究团队推测，在具有LRRK2蛋白突变的患者中，α-突触核蛋白的积累会阻碍细胞清除LRRK2蛋白的能力，引起LRRK2蛋白积累。随着时间的推移，LRRK2蛋白的逐渐积聚对细胞变得有毒性，从而引起细胞的死亡。

　　Finkbeiner博士说：“长期已知在帕金森病中发挥作用的两种蛋白之间的协同关系的研究结果，是迈向攻击这种疾病根本机制的药物开发的一大步。当我们继续解开α-突触核蛋白和LRRK2蛋白之间精确的功能关系时，我们将能够顺利地停止帕金森病对大脑的攻击。”