Jimmunol：细菌调节天然免疫信号新机制

　　模式识别受体是机体天然存在的能够识别外源微生物特异性抗原物质的受体。一旦被激活，它们将启动天然免疫信号通路引发免疫效应，进而清除入侵的病原体。TLR就是其中的一类主要的免疫识别受体。另一方面，微生物也在不断地进化以逃脱被天然免疫受体识别的几率。例如，李斯特菌能够通过改变其表面肽聚糖的结构逃脱被TLR2识别的命运。幽门螺旋菌则能够通过产生LPS的类似物来阻止LPS本身被TLR4识别。特别地，分支杆菌中一类特有的PPE家族蛋白能够与TLR2结合来调节巨噬细胞的天然免疫信号，最终对Th1/Th2的信号平衡进行调节。

　　之前的报道指出，TLR2具有正向以及负向的双重免疫调节活性。结核杆菌的侵染能够有发哦巨噬细胞分泌TNF-a以及IL-12，进而促进Th1免疫效应；相反地，抑炎性因子IL-10则能够促进Th2免疫效应的产生。然而，目前对于TLR2诱发的两种截然相反的免疫信号的分子机制了解的仍不太清楚。

　　之前研究发现，分支结核杆菌中的PPE18蛋白能够与TLR2相互作用引发IL-10的分泌，而PPE17蛋白与TLR2结合则能够引起TNF-a的表达。这种不同的效应的产生可能源于两类蛋白与TLR2结合的特定表位不同有关。为了进一步研究其中的分子机制，来自印度马尼泊尔大学的Sangita Mukhopadhyay课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

　　首先，作者将TLR1与TLR2分别用不同的荧光蛋白融合，过表达与HEK293细胞系中，之后分别用PPE18或PPE17进行刺激，并通过观察荧光共振能量转移（FRET）的手段观察其聚合的情况。结果显示，当PPE17刺激下，TLR1与TLR2会发生聚合，而PPE18的刺激则不会产生这一效应。反之，PPE18的刺激则能够引发TLR2的自聚合，而PPE17则没有这一作用。随后，作者又利用免疫共沉淀的方法重复验证了上述结果。

　　由于PPE17的刺激能够激活TNFa的表达，因此，作者希望了解TLR1与TLR2的结合时如何引发下游炎性信号的。通过荧光成像的手段，作者发现IRAK3能够向胞浆中扩散，类似于另外一种已知能够引发TLR1/TLR2聚合的化合物Pam3CysK4。之后，作者通过人为地抑制IRAK3向胞浆中的扩散，能够有效抑制炎性因子的分泌，这一结果充分验证了上述结果。

　　进一步，作者发现在受到PPE17刺激后，IRAK3能够被上游PKCe磷酸化，这也是其想胞浆中扩散并活化的原因。之后，作者通过人为抑制TLR1的活性，发现能够明显抑制PPE17引发的炎性因子的分泌，这一结果充分证明了TLR1/TLR2，而不是TLR2的自聚合引发了下游的炎性信号。