MolecularCancer：郑州大学团队发现LSD1缺失降低外泌体PDL1

　　组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1) 的表达已被证明在胃癌 (GC) 中显著升高，并且可能与 GC 的增殖和转移有关。据报道，LSD1 通过程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1) 在黑色素瘤和乳腺癌中抑制肿瘤免疫。LSD1在GC免疫微环境中的作用尚不清楚。

　　2022年3月16日，郑州大学郑一超及刘宏民共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“LSD1 deletion decreases exosomal PD-L1 and restores T-cell response in gastric cancer”的研究论文，该研究发现在GC标本中，LSD1的表达与CD8的表达呈负相关，与PD-L1的表达呈正相关。进一步的研究表明，LSD1通过诱导PD-L1在外泌体中的积累来抑制GC微环境中T细胞的反应，而膜PD-L1在GC细胞中保持不变。使用外泌体作为载体，LSD1 还阻碍了其他癌细胞的 T 细胞反应，而 LSD1 缺失挽救了 T 细胞功能。研究发现，虽然依赖于供体细胞中 LSD1 的存在，但外泌体可以调节 MFC 细胞增殖，其作用取决于外泌体 PD-L1 介导的体内 T 细胞免疫。

　　总之，该研究发现LSD1 缺失降低外泌体 PD-L1 并恢复 GC 中的 T 细胞反应；这一发现表明了一种新的机制，LSD1可以调节GC中的癌症免疫，并为针对GC的免疫治疗提供了新的靶点。

　　LSD1 在 2004 年被表征为第一个组蛋白去甲基化酶，它与 RE1 沉默转录因子 (CoREST) 复合物的辅助阻遏物以及雄激素受体一起特异性去除组蛋白 H3K4 的单甲基化和二甲基化，从而导致不同的转录调控过程。由于其参与广泛的生物过程，包括细胞发育、分化、生长、迁移和干性，LSD1 在多种癌症中充当癌基因。LSD1 的表达在 GC 中被证明是升高的，并促进了 GC 的增殖和转移，而用其抑制剂治疗则抑制了 GC 细胞的生长、侵袭和迁移。

　　LSD1还可以通过调节由自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞极化介导的肿瘤微环境来促进肿瘤的发展过程。抑制 LSD1 可刺激抗肿瘤免疫并增强程序性细胞死亡 1/PD-L1 (PD-1/PD-L1) 阻滞剂在乳腺癌和黑色素瘤中的抗肿瘤功效。然而，LSD1在GC肿瘤免疫微环境中的作用仍不清楚。

GC标本中LSD1与免疫调节基因的表达呈正相关（图源自Molecular Cancer ）

　　尽管 PD-L1 上调发生在大约 40% 的胃食管癌中，并且美国食品和药物管理局 (FDA) 已批准 pembrolizumab 和 nivolumab 用于 GC 和完全切除的食管或胃食管结合部癌患者，但单药治疗的初步临床数据对于 PD-L1+ 表达的转移性胃食管癌患者，使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的反应率较低，仅为 22%-27%。

　　该研究发现在GC标本中，LSD1的表达与CD8的表达呈负相关，与PD-L1的表达呈正相关。进一步的研究表明，LSD1通过诱导PD-L1在外泌体中的积累来抑制GC微环境中T细胞的反应，而膜PD-L1在GC细胞中保持不变。使用外泌体作为载体，LSD1 还阻碍了其他癌细胞的 T 细胞反应，而 LSD1 缺失挽救了 T 细胞功能。研究发现，虽然依赖于供体细胞中 LSD1 的存在，但外泌体可以调节 MFC 细胞增殖，其作用取决于外泌体 PD-L1 介导的体内 T 细胞免疫。

　　总之，该研究发现LSD1 缺失降低外泌体 PD-L1 并恢复 GC 中的 T 细胞反应；这一发现表明了一种新的机制，LSD1可以调节GC中的癌症免疫，并为针对GC的免疫治疗提供了新的靶点。