NEJM：微小突变引发常见白血病耐药性

　　最近，一个多结构研究小组发现，一个微小突变，使常见白血病——慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者对brutinib（一种高效精确的靶向抗癌药物）产生了耐药性。2014年5月28日在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）发表的一篇通讯中，研究人员阐述了该突变如何触发了耐药性。他们的这一发现可能会指导治疗耐药性疾病的新药开发。

　　2013年11月，美国食品药品管理局（FDA）加速批准了Pharmacyclics公司和强生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依鲁替尼）上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。这种药物已经彻底改变了白血病治疗，将其从一种致命疾病转换为慢性疾病。但是，约有8%的患者会对其产生耐药性。

　　在这项研究中，研究人员发现，参与一项多中心临床试验的一名受试者，具有一个点突变。这名患者在几乎治疗成功的20个月后，对治疗停止响应。这个突变使ibrutinib与其靶点（一个调节细胞复制的蛋白质）的结合不稳定，从而使白血病细胞自由繁殖。

　　本研究资深作者、芝加哥大学病理学教授Y. Lynn Wang博士指出：“在某种程度上，我们都是以更快的步伐在重复Gleevec (伊马替尼，imatinib)的故事，这是具有里程碑意义的一种药物，转变了不同类型白血病的护理。这个故事开始于一种有效而副作用少的药物开发，但是，在许多患者中，在长期使用这种药物后，白血病最终会发现一种方法来规避药物作用。因此，研究人员又研制二线药物来克服耐药性。”

　　这项Ibrutinib研究在2012年开始于威尔康奈尔医学院——ibrutinib临床试验的几个地点之一。研究人员招募了16名CLL患者，尽管经过多方治疗，他们的疾病仍然继续进行或复发。

　　在治疗之前和期间，研究人员设置追踪每名患者的白血病细胞进展，把任何一个细胞或分子变化与每名患者的疾病活动联系起来。

　　在16名患者中，有一名患者在试验中表现与众不同。这名61岁的妇女在2000年49岁的时候被确诊。在她进入此项研究之前，没有成功接受过几种不同的治疗。在开始接受ibrutinib治疗的18个月内，她表现出了明显的改善。然而，在大约20个月时，她开始衰退，发展出呼吸系统感染，通过治疗也没有得到改善。到21个月时，显然她出现了复发。临床研究小组增加了她的用药剂量，没有明显的效果。

　　Wang的研究小组很快开始分析她的血液样本，寻找当她对ibrutinib反应良好到开始复发之间这个过程中所发生的变化。

　　完整的基因测序和分析可能需要很长的时间，所以Wang要求一名研究生Menu Setty继续开展这项工作。他首先关注的重点是三个蛋白质，它们可能都是候选者。Menu Setty发现，在大约90%的复发后细胞中，有一个微小但却一致的DNA变化。它影响这三个可疑蛋白质中的一个，称为Bruton酪氨酸激酶（BTK）。后来，当他们分析患者的整套基因时，没有发现与患者临床病程相关的其他遗传变化。

　　作为耐药性的原因，BTK具有完美的意义。它是ibrutinib结合的主要靶标，在快速细胞增殖中起着主要作用，这在Wang以前发表的论文中已经得以证实。

　　她的研究小组使用结构和生化指标证实，正是DNA中的这个微小变化，使CLL细胞产生了耐药性。生化研究表明，ibrutinib与突变BTK结合的可能性降低了500倍。

　　为了挽救患者，该研究小组在实验室测试了防御患者白血病细胞的选择性激酶抑制剂。他们发现，一些激酶抑制剂仍然能够有效地防御ibrutinib耐药细胞。（这些研究在另外一篇待出版的论文中得以描述）。尽管经过努力抢救，但患者仍在几周后因败血症去世。

　　虽然BTK突变是ibrutinib耐药性背后的一个作用机制，但作者指出，这项研究凸显了其在病情发展和耐药性中所起的作用。了解耐药性的分子和细胞机制，是迈向监测、早期发现和新型策略开发以克服耐药性的第一步。