NIBS王晓东、沈志荣PNAS发表程序性坏死研究新成果

　　来自北京生命科学研究所（NIBS）的研究人员在新研究证实，在程序性坏死（necroptosis）过程中细胞溶质热休克蛋白90（HSP90）和CDC37协同伴侣分子复合物是RIP3激活的必要条件。这一重要的研究发现发布在4月7日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。 北京生命科学研究所所长，美国科学院院士王晓东（Xiaodong Wang）研究员和代谢组学中心主任沈志荣(Zhirong Shen)博士是这篇论文的共同通讯作者。

　　程序性坏死又称坏死性凋亡，是一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情况下发生，具有坏死细胞的形态学特 征。程序性坏死在炎症性病变、缺血性心脑血管病、神经退行性疾病等多种疾病的发生发展及肿瘤细胞的耐药方面具有重要的意义。程序性坏死同细胞凋亡一样受细 胞内信号因子的周密调节，受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）和受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）是关键的调控因子。

　　RIP3是丝/苏氨酸蛋白激酶家族成员(RIPs)之一,该蛋白家族作为细胞重要应激传感分子,在调控细胞存活、细胞凋亡和细胞坏死通路中发挥重要 作用。王晓东实验室曾在2009年发现RIP3是在细胞程序性坏死通路必不可少的信号传递蛋白，之后他们又利用精密的蛋白分析与化学生物学手段，在 2012年发现了RIP3的特异性底物蛋白MLKL。它们构成了程序性坏死信号通路的核心元件，可在哺乳动物细胞中引起程序性坏死。RIP3是以一种潜伏 形式存在于活细胞的细胞溶质中，当被包括相关激酶RIP1在内的几种上游信号激活时，会传导肿瘤坏死因子(TNF)细胞因子家族诱导的信号。

　　在这篇新文章中作者们报告称，发现HSP90和CDC37协同伴侣分子复合物是RIP3激活及诱导程序性坏死的必要条件。这一复合物与RIP3发生 了物理结合。研究人员证实一些HSP90的化学抑制剂可通过阻止RIP3激活有效地阻断程序性坏死。CDC37受到抑制的细胞无法响应程序性坏死刺激。此 外，他们还发现当前作为一种癌症疗法处于临床研发阶段的一个HSP90抑制剂，能够阻止TNF-α处理大鼠中的全身性炎症反应综合征。研究结果表 明，HSP90和CDC37协同伴侣分子复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分。

　　由于程序性坏死信号通路的元件一直被视作是许多退行性疾病的潜在药物靶点，新研究结果揭示出当前已进入临床阶段的一些小分子有可能成为抑制程序性坏死及治疗这些疾病的潜在药物。