NatCellBio丨冯新华组揭示肿瘤中TGFβ信号失活的新机制

　　TGF-β信号通路在癌症发生的早期具有重要抑癌作用，但癌细胞自身常会建立起许多逃逸TGF-β信号的分子机制【1,2】。在正常的上皮细胞和早期肿瘤细胞里，TGF-β通路能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，起抑瘤作用。在肿瘤发生过程中，肿瘤细胞可以通过信号通路成员的缺失或功能性改变，逃脱TGF-β的肿瘤抑制作用。但是，在肿瘤形成的后期，TGF-β可以通过诱导肿瘤细胞的迁移、浸润和EMT，促进肿瘤细胞的转移【1,2】。

　　TGF-β信号通路的活性亦受到翻译后修饰等水平上的调控【3】。SMAD家族蛋白是TGF-β信号通路的中心蛋白，其中核心蛋白SMAD4在胰腺癌和一些消化道肿瘤中会发生高频率的缺失和突变【2】，然而在很多其它类型的癌症中却极少出现SMAD4基因的变异，这表明肿瘤细胞中可能存在其它导致TGF-β信号失活的调控机制。

　　2019年1月21日，浙江大学生命科学研究院冯新华教授课题组在Nature Cell Biology在线发表题为ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumour suppressor functions的研究论文，该研究首次揭示了在肿瘤发生过程中SMAD4存在致癌性的酪氨酸激酶磷酸化修饰，该修饰在ALK阳性肿瘤中引起TGF-β信号失活。

　　在许多癌症中均存在ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）的异常激活【4,5】，如淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤等。在该项研究中，研究人员首先发现在ALK阳性肿瘤中SMAD4存在高度磷酸化的现象，同时证实了该磷酸化是由ALK在SMAD4的Tyr95位点直接修饰形成的。SMAD4在该位点的磷酸化造成其不能与DNA结合，从而抑制TGF-β信号下游肿瘤抑制基因的表达，导致TGF-β通路的肿瘤抑制功能失效。通过ALK抑制剂或利用遗传干扰技术降低ALK表达均能降低SMAD4的此类磷酸化，恢复ALK阳性肿瘤细胞对TGF-β信号通路的响应。最后，在人类淋巴瘤样本中还检测发现了SMAD4的Tyr95位点磷酸化的水平与ALK的表达量呈正相关变化（下图）。

　　总的来说，这一研究首次揭示了在肿瘤发生过程中存在SMAD4酪氨酸激酶磷酸化，这为TGF-β信号在肿瘤中的失活提供了一种新的机制（下图），并为ALK阳性癌症的靶向治疗提供了新指导。

图： ALK阳性肿瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信号转导中的作用示意图。在正常的生理条件下，SMAD复合物转导TGF-β肿瘤抑制信号。在激活型ALK（caALK）的肿瘤中，持续性激活的ALK直接磷酸化SMAD4的酪氨酸位点。尽管存在SMAD复合体，但SMAD4不能与DNA结合，并且不能诱导肿瘤抑制所必需的基因的表达。

专家点评

　　陈晔光（清华大学教授，中国科学院院士，TGF-β信号转导研究专家）

　　肿瘤的发生往往是促进细胞增殖信号过强，而抑制细胞增殖的信号被阻止，从而导致细胞无限制增殖。细胞因子TGF-β能抑制多种细胞的增殖，被认为是一个重要的肿瘤抑制因子。在一些肿瘤发生过程中，细胞通过基因变异使TGF-β信号转导分子功能丢失，导致TGF-β丧失了抑制细胞增殖的能力。但是，在很多肿瘤细胞中，TGF-β信号转导分子并没有发生突变，因此TGF-β信号失活的机制依然不十分清楚。在本研究中，冯新华等发现了一种新的分子机制。他们发现，酪氨酸激酶ALK通过磷酸化TGF-β信号转导分子Smad4，影响它与DNA结合，阻滞其对基因表达的调控，让细胞摆脱TGF-β的生长抑制作用，有利于肿瘤发生。这也是第一个TGF-β信号分子能被酪氨酸激酶调控的报道。这个工作为我们了解肿瘤发生提供了新的认识，对于探讨ALK抑制剂在癌症治疗中的潜在副作用具有新的指导意义。